莫洛丁(ding) 是一種在 Dendrocnide moroides 和 Celosia argentea 植物中發現的生物活性化合物，Celosia argentea 是來自東澳大利亞雨林的蕁麻科（蕁麻科）的一種樹。這(zhe)(zhe)棵(ke)樹是蕁麻科的(de)一員，樹上覆蓋著細(xi)(xi)細(xi)(xi)的(de)硅針，這(zhe)(zhe)些硅針中(zhong)含有(you)自然(ran)界(jie)最劇毒的(de)毒素之一，一種叫做桑(sang)蠶苷的(de)化合物(wu)。Moroidin 是一種雙環(huan)八(ba)肽，其特征在于 N 端焦(jiao)谷氨(an)酸(suan)和兩(liang)個(ge)側鏈大(da)環(huan)鍵(jian)：(i) 色氨(an)酸(suan)吲哚(duo)第五位的(de) C6 和色氨(an)酸(suan)吲哚(duo)的(de) β-碳之(zhi)間(jian)的(de) C-C 鍵(jian)第二(er)個(ge)位置上的(de)亮氨(an)酸(suan)和 (ii) 同一色氨(an)酸(suan)-吲哚(duo)的(de) C2 和 C 末(mo)端組氨(an)酸(suan)-咪唑的(de) N1 之(zhi)間(jian)的(de) C-N 鍵(jian)。

天(tian)然毒素(su)為(wei)治(zhi)療(liao)提供了重要的先導結構。巴西毒蛇Bothrops jararaca的毒液促進了 卡(ka)托普利（一種(zhong)治療低(di)血壓和心(xin)力衰竭的(de)藥物(wu)）的(de)開發，而錐形蝸牛(niu)Conus magus的(de)毒液則啟發了(le)慢(man)性(xing)止痛藥齊考諾(nuo)肽。除了所提出的引(yin)起疼痛的活性(xing)之(zhi)外，moroidin 和(he) celogentin C 還(huan)表現(xian)出對微(wei)管蛋白(bai)聚合(he)的體外抑制活性(xing)，因此被認為(wei)是開(kai)發新的疼痛和(he)癌癥藥物的先(xian)導結構。Moroidin 與(yu)細(xi)胞的(de)細(xi)胞骨架結(jie)合，阻止細(xi)胞分裂，這(zhe)使得 Moroidin 成為化療藥物的(de)有(you)希望的(de)候選者。

然而，事實證明，收獲足夠的 桑蠶苷(gan)用(yong)于研究(jiu)是很困(kun)難的。基于桑(sang)蠶苷的(de)藥物(wu)的(de)開發受到來(lai)自植物(wu)源的(de)桑(sang)蠶苷肽分離產量低(di)和有機合成具有挑戰性的(de)阻礙。通過純合成策略，用于(yu)藥(yao)物開發工作的(de)桑蠶素的(de)規模化生產和多樣化仍然很困難，沒有公布的(de)桑蠶素合成就是例證。

現在(zai)(zai)，在(zai)(zai) 4 月(yue) 19 日發表在(zai)(zai)《美(mei)國化學(xue)(xue)會雜志》上的(de)(de)一篇論文(wen)中(zhong)，Weng 也是麻省理(li)工學(xue)(xue)院(yuan) (MIT) 的(de)(de)生物(wu)學(xue)(xue)副教授，前博士后 Roland Kersten，現在(zai)(zai)是麻省理(li)工大(da)學(xue)(xue)的(de)(de)助理(li)教授。密(mi)歇(xie)根藥學(xue)(xue)院(yuan)提出了第一個發表的(de)(de)在(zai)(zai)煙草等無害植物(wu)組織中(zhong)生物(wu)合成桑蠶(can)苷的(de)(de)方(fang)法，促進了對該化合物(wu)用(yong)于癌癥治療的(de)(de)用(yong)途的(de)(de)研究。

Weng 和 Kersten 之前了解(jie)到，BURP 結構域是枸(gou)杞(qi)素和其他(ta)幾(ji)種植物環(huan)肽(tai)前體蛋白的一部(bu)分，可(ke)催(cui)化肽(tai)環(huan)形成中涉及的關鍵反應。他(ta)們發現 BURP 結構(gou)域存(cun)在于 Kerria japonica 的 Moroidins 前體(ti)蛋白中(zhong)，并(bing)且似乎對于創建分子的二環結構(gou)至關重(zhong)要。當銅存在時，BURP 結(jie)構域會產(chan)生環狀(zhuang)化學反應(ying)，當研(yan)究人員(yuan)在實驗室中將桑(sang)蠶(can)苷(gan)前體(ti)蛋(dan)白(bai)與氯(lv)化銅以及其(qi)他下游蛋(dan)白(bai)水(shui)解酶一起孵育時，他們能夠產(chan)生桑(sang)蠶(can)苷(gan)樣肽。

該研究強調，通過挖掘大(da)量可(ke)用的植物基因組(zu)資源來尋找(zhao) BURP 結(jie)構域前體肽，可(ke)以發(fa)現具有(you)生物醫學(xue)潛力的側鏈大(da)環植物 RiPP。RepeatFinder 應用于 Moroidin 環化酶(mei)搜索，因為(wei)它(ta)能(neng)夠快(kuai)速(su)檢測重復 BURP 結構域前體(ti)肽中目標 RiPP 的(de)預定義核(he)心肽基序(xu)。類似(si)的重(zhong)復(fu)檢測(ce)算法（例如 RADAR）可用于發現(xian)具有附加核(he)心肽(tai)檢測(ce)功能的相(xiang)應植物(wu) RiPP，因為(wei) RADAR 還可以檢測(ce)已識(shi)別的桑蠶苷環(huan)化(hua)酶候選(xuan)物(wu)中包(bao)含核(he)心肽(tai)的重(zhong)復(fu)序(xu)列。

Moroidins 是一類(lei)新型植物 RiPP，其(qi)遵(zun)循與先(xian)前表征(zheng)的(de)側鏈大環 RiPP 類(lei)似的(de)生(sheng)物合(he)成邏輯，其(qi)中(zhong)銅(tong)依賴性自(zi)催化(hua)(hua) BURP 結(jie)構域 KjaBURP 催化(hua)(hua)大環化(hua)(hua)。Moroidins 是通過(guo)一(yi)種新的(de)翻(fan)譯(yi)后修飾來定義的(de)，其中 Leu-2 和 Trp-5 之間(jian)的(de)步長酸(suan)(suan)型交(jiao)聯形成第(di)一(yi)個環，色氨(an)酸(suan)(suan)-組氨(an)酸(suan)(suan)鍵產生(sheng)第(di)二個環。與所(suo)有(you)已知(zhi)類別的 BURP 結構域(yu)衍生(sheng)的 RiPP 相比，moroidin 核心肽的 C 端殘基不具有(you)酪氨(an)酸(suan)或(huo)色氨(an)酸(suan)，而是(shi)具有(you)組氨(an)酸(suan)。與(yu)已知的(de) BURP 結構(gou)域(yu)衍(yan)生的(de) RiPP（例如(ru)千金(jin)藤酸、

在(zai)(zai)植物中以及可能在(zai)(zai)體外重建桑蠶(can)苷(gan)生產的(de)可行性(xing)為通(tong)過生成(cheng)和(he)篩選(xuan)基(ji)于(yu)桑蠶(can)苷(gan)的(de)肽庫(ku)來開發基(ji)于(yu)環肽的(de)療法開辟了新的(de)機會。體外(wai)桑蠶(can)苷(gan)生物合成(cheng)的一個主要(yao)挑戰是(shi)提高 BURP 結構(gou)域催化(hua)環化(hua)反應(ying)的速度和產量，因為(wei)體外(wai) KjaBURP-[1xQLLVWRGH] 重構(gou)在 3 天后估計(ji)產量為(wei) ～5%。為了改善體外桑蠶苷生(sheng)物合成，需要(yao)建立多核(he) BURP 結(jie)構域(yu)肽(tai)環(huan)化酶(mei)的多周轉(zhuan)催化，這可能涉(she)及通(tong)過(guo) BURP 結(jie)構域(yu)環(huan)化酶(mei)中的特定蛋白酶(mei)去除修飾(shi)的核(he)心肽(tai)，并且需要(yao)對BURP 域(yu)催化。

Moroidin 的抗癌特性至少部分歸因于該化合物它自己的結構，使其能夠與一種稱為微管蛋白的蛋白質結合。 微管蛋白形成(cheng)活細胞(bao)的骨骼(ge)系(xi)統，并提供細胞(bao)在準備分(fen)裂時分(fen)離染色體的方法。目前，現(xian)有的兩種抗癌藥物(wu)長春新堿和紫杉醇通過結合(he)微(wei)管蛋白發揮作用。這兩種化合物(wu)也源自(zi)植物(wu)（分別是馬達(da)加斯加長(chang)春(chun)花和太平(ping)洋(yang)紅豆杉）。

在他們的新工作(zuo)中(zhong)，Weng 和 Kersten 合成了一種名為celogentin C 的 Moroidin 類似物 。他們測試了其對人(ren)類肺(fei)癌(ai)細胞(bao)(bao)系(xi)的抗癌(ai)活性(xing)，發現該化(hua)合物對癌(ai)細胞(bao)(bao)有毒(du)。他們的新(xin)研(yan)究還表明，除了微管蛋白抑制(zhi)之(zhi)外，該肺(fei)癌細胞系還存在潛在的新(xin)抗癌機制(zhi)。

未來，研(yan)(yan)究(jiu)人員(yuan)希(xi)望創造出桑蠶苷的(de)類似物(wu)進行(xing)研(yan)(yan)究(jiu)，并希(xi)望創造出用于(yu)癌癥治療的(de)最佳版(ban)本(ben)。“我們希(xi)望生(sheng)成一個類蠶(can)蛹(yong)素肽庫，"翁說(shuo)。“我(wo)們已(yi)經針對lyciumins完(wan)成了這項工作(zuo)，并(bing)且由于最初的moroidins是抗(kang)微管蛋白(bai)(bai)分(fen)子，我(wo)們可以(yi)使(shi)用該系統找到一種改(gai)進(jin)的版本(ben)，它可以(yi)與微管蛋白(bai)(bai)結(jie)合得更緊密(mi)，并(bing)且包含(han)其他藥理(li)學(xue)特性，使(shi)其適合用作(zuo)治療藥物。