2023年8月16日，來(lai)自澳大利亞克萊頓的哈德遜醫學研究所Paul J. Hertzog及其研究組在學術期刊《自然》雜志發表了標題為"Interferon-ε is a tumour suppressor and restricts ovarian cancer."的研究成果，揭示干擾(rao)素-ε（IFNε）是一種腫瘤(liu)抑制因子，可限(xian)制卵巢(chao)癌。

研究人員表示，卵(luan)巢高(gao)(gao)級別漿液性癌(ai)的存活(huo)率(lv)較低，因(yin)為(wei)它們癥(zheng)狀(zhuang)出(chu)現的較晚并伴有(you)廣(guang)泛的腹膜轉移(yi)和高(gao)(gao)頻化學抵抗，急需基于發病機制為(wei)指導(dao)的新療法。

研究(jiu)人(ren)(ren)員揭示了(le)IFNε的(de)內在腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)抑制活性。IFNε在輸卵管(guan)上皮細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)中(zhong)組成型(xing)表達，輸卵管(guan)是(shi)高級(ji)別漿(jiang)液性卵巢癌(ai)(ai)的(de)起源細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)，然后(hou)其在腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)進展過程(cheng)中(zhong)丟失。研究(jiu)人(ren)(ren)員在以下(xia)幾種臨床前模(mo)型(xing)中(zhong)表征了(le)其抗(kang)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)活性，包括(kuo)卵巢癌(ai)(ai)患(huan)者來源的(de)異種移植物(wu)、原位(wei)和擴散(san)同系模(mo)型(xing)、以及具(ju)有或不(bu)具(ju)有Trp53和Brca基因突(tu)變的(de)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)系。研究(jiu)人(ren)(ren)員在不(bu)同細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)區室(shi)中(zhong)對IFNε受體(ti)IFNAR1進行了(le)操控，IFNε的(de)差異暴露(lu)狀態和IFN信號傳導(dao)的(de)全局測量證明IFNε的(de)抗(kang)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)活性直接作用(yong)于腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)，并且激(ji)活抗(kang)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)免疫。

傳統的I型干擾素通常通過直接影響腫瘤細胞或間接調控免疫細胞來抑制腫瘤生長，但IFNε的這些作用尚未被深入研究。研究通過廣泛的免疫表型分析發現，在攜帶腫瘤的小鼠中，腹腔內免疫細胞數量增加，包括CD8⁺和CD4⁺ T淋巴細胞、自然殺傷細胞、單核細胞、中性粒細胞和髓源性抑制細胞（MDSCs）。IFNε在已確立的腫瘤模型中減少了免疫細胞數量，但在發展中或先進的模型中只顯示出較小的趨勢。然而，接受IFNε治療的小鼠中的免疫細胞被顯著激活，表現為CD4⁺和CD8⁺ T細胞以及自然殺傷細胞上CD69表達的增加。此外，腹腔內的CD4⁺ T細胞也顯(xian)示(shi)出免(mian)疫檢查點分子PD-1的增加。

IFNε的(de)抗腫瘤活性機(ji)制

研究還展示了IFNε對腹腔內細胞毒性淋巴細胞的功能激活。通過對接受IFNε或PBS治療的小鼠的腹腔滲出細胞（PECs）進行實驗，研究發現接受IFNε治療的小鼠的腹腔細胞對ID8細胞的溶解能力增加，細胞毒性CD8⁺ T細(xi)胞(bao)和自然殺(sha)傷細(xi)胞(bao)上(shang)(shang)的(de)CD107a表(biao)達也增(zeng)加。因此，IFNε不僅在腫瘤(liu)(liu)模型中調節了激(ji)活(huo)的(de)抗腫瘤(liu)(liu)免(mian)疫細(xi)胞(bao)的(de)比例(li)，還在功能上(shang)(shang)激(ji)活(huo)它們(men)來殺(sha)死(si)腫瘤(liu)(liu)細(xi)胞(bao)。

此外，研究還揭示了(le)IFNε對腫瘤細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)直接(jie)抑制作用(yong)。IFNε對ID8腫瘤細(xi)(xi)胞(bao)誘導了(le)劑(ji)量依賴的(de)(de)凋亡，減少了(le)活細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)比例，并(bing)表現出抗(kang)增殖效(xiao)應。這些(xie)效(xiao)應涉及與細(xi)(xi)胞(bao)周期、增殖、存活和(he)凋亡等(deng)相(xiang)關的(de)(de)基因表達的(de)(de)改變。IFNε在體外分子和(he)功能(neng)抗(kang)腫瘤試驗中的(de)(de)效(xiao)應更強(qiang)大，與其他I型干擾(rao)素相(xiang)比，尤其是IFNβ。

研究還使用Ifnar1^?/?小(xiao)鼠探究了(le)IFNε的(de)(de)直接(jie)和間(jian)接(jie)抗腫(zhong)瘤作用(yong)(yong)。結果顯示，盡管在(zai)缺乏Ifnar1的(de)(de)小(xiao)鼠中，IFNε不能直接(jie)影(ying)響免疫細胞，但它仍然通過直接(jie)作用(yong)(yong)于腫(zhong)瘤細胞抑制了(le)腫(zhong)瘤的(de)(de)發展。然而，IFNε的(de)(de)間(jian)接(jie)效應，如(ru)抗腫(zhong)瘤免疫應答，也在(zai)抗腫(zhong)瘤效應中發揮了(le)重要作用(yong)(yong)。

IFNε激活抗腫(zhong)(zhong)瘤(liu)T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)和(he)(he)自然殺傷細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)，阻(zu)止(zhi)髓源性(xing)(xing)抑制(zhi)(zhi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)和(he)(he)調節性(xing)(xing)T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)積累和(he)(he)活化。因(yin)此，研究證明IFNε是(shi)女性(xing)(xing)生殖道(dao)中(zhong)的(de)內(nei)在(zai)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)抑制(zhi)(zhi)因(yin)子，其在(zai)已患病(bing)和(he)(he)晚期(qi)卵巢(chao)癌(ai)模型中(zhong)的(de)活動(dong)與其他I型IFN不同，是(shi)治(zhi)療卵巢(chao)癌(ai)的(de)潛在(zai)新(xin)方法。

文章來源：

Marks, Zoe R. C., Campbell, Nicole K. et al , Interferon-ε is a tumour suppressor and restricts ovarian cancer. DOI: 10.1038/s41586-023-06421-w. Nature：最新IF：69.504