某些(xie)動植物個體(ti)除了正(zheng)常(chang)染(ran)色(se)體(ti)粗外，常(chang)合(he)有(you)一些(xie)額(e)外染(ran)色(se)體(ti)，目前科學家對(dui)這些(xie)染(ran)色(se)體(ti)在(zai)人(ren)體(ti)內(nei)生命健(jian)康里扮演的角色(se)并沒有(you)研究的十分透徹(che)，比(bi)如(ru)它們在(zai)癌癥(zheng)中扮演什(shen)么角色(se)，是(shi)導致(zhi)癌癥(zheng)還是(shi)由癌癥(zheng)引起的。

近日，一(yi)項來自耶魯(lu)大學的研究表明(ming)，有額(e)外染色體(ti)的癌(ai)細胞依賴(lai)這些(xie)(xie)染色體(ti)來生長腫(zhong)(zhong)瘤，消除這些(xie)(xie)染色體(ti)可(ke)以防止細胞形成腫(zhong)(zhong)瘤。研究人員說，這些(xie)(xie)發(fa)現表明(ming)，選擇性地靶向(xiang)額(e)外的染色體(ti)可(ke)能(neng)為治療癌(ai)癥提供(gong)了一(yi)條新的途徑。

人類細胞通常(chang)有(you)23對染色(se)體(ti)，額外的(de)(de)染色(se)體(ti)被稱為非整倍體(ti)。“例如(ru)(ru)，如(ru)(ru)果你(ni)觀察正常(chang)的(de)(de)皮膚或正常(chang)的(de)(de)肺組(zu)織，99.9%的(de)(de)細胞會有(you)正確數量(liang)的(de)(de)染色(se)體(ti)，"耶(ye)魯大(da)學醫(yi)學院外科助理教授、該(gai)研究(jiu)通訊作者(zhe)Jason Sheltzer說。“但(dan)100多年前(qian)我(wo)們(men)就知道(dao)，幾乎所(suo)有(you)的(de)(de)癌癥都是非整倍體(ti)的(de)(de)。很長一段時間，我(wo)們(men)可以觀察到非整倍性，但(dan)不能操縱它。我(wo)們(men)只是沒有(you)合(he)適(shi)的(de)(de)工具。"

耶魯大學的一(yi)項新研(yan)究顯示，有額(e)外染色(se)(se)體的癌細胞依賴于這些(xie)染色(se)(se)體來生(sheng)長腫(zhong)瘤，消(xiao)除它們可以防(fang)止細胞形成腫(zhong)瘤。研(yan)究人員說，這些(xie)發現表明，選擇性地靶向額(e)外的染色(se)(se)體可能為治療癌癥(zheng)提供了一(yi)條新的途(tu)徑這項研(yan)究發表在7月6日(ri)的《Science》雜(za)志上。

但在(zai)這(zhe)(zhe)項研究中(zhong)，我們(men)使用基因(yin)工程技術CRISPR開發了一種新的(de)方法來消除(chu)癌細胞(bao)中(zhong)的(de)整個染色體(ti)，這(zhe)(zhe)是一項重要的(de)技術進步。能(neng)夠以(yi)這(zhe)(zhe)種方式操縱非(fei)整倍體(ti)染色體(ti)將使我們(men)更好地了解它們(men)的(de)功能(neng)。"

這項研(yan)究由前實驗(yan)室成員(yuan)、現為醫學博士(shi)的Vishruth Girish共同(tong)領導。約翰霍普金斯醫學院的學生，以及Asad Lakhani，現在是(shi)冷泉港實驗(yan)室的博士(shi)后研(yan)究員(yuan)。

使用他們新(xin)開發的(de)方法——他們將其稱為(wei)使用CRISPR靶(ba)向或ReDACT在(zai)非(fei)整(zheng)倍(bei)體(ti)細(xi)胞中恢復二體(ti)——研究人員針對黑(hei)色素瘤(liu)、胃癌和卵巢細(xi)胞系的(de)非(fei)整(zheng)倍(bei)體(ti)。具體(ti)來說(shuo)，他們移除了1號染色體(ti)長(chang)的(de)部分(也被(bei)稱為(wei)“q臂")的(de)第三個異常副本，該副本存在(zai)于幾種類型的(de)癌癥中，與(yu)疾病進展有關，并發生(sheng)在(zai)癌癥發展的(de)早期。

“當(dang)我們(men)從(cong)這些(xie)癌細胞(bao)的基因組(zu)中(zhong)消除(chu)非(fei)整倍體時，它損害(hai)了(le)這些(xie)細胞(bao)的惡性(xing)潛能，使它們(men)失(shi)去了(le)形成腫瘤的能力，"Sheltzer說。

基于這一發(fa)(fa)現，研究人(ren)員提(ti)出癌(ai)細(xi)胞(bao)可(ke)能(neng)有一種“非(fei)整(zheng)倍體(ti)成癮"——這個(ge)名字引用了早期的(de)一項(xiang)研究，該研究發(fa)(fa)現，消除致癌(ai)基因(yin)會使細(xi)胞(bao)轉變為癌(ai)細(xi)胞(bao)，從而破壞(huai)癌(ai)癥(zheng)的(de)腫瘤形成能(neng)力。這一發(fa)(fa)現導致了一種稱為“癌(ai)基因(yin)成癮"的(de)癌(ai)癥(zheng)生(sheng)長模型。

當研究1q染色體(ti)(ti)的額外拷(kao)貝如何促進癌(ai)癥時(shi)，研究人員發現，當多個基因被(bei)(bei)過度代表時(shi)，它(ta)們(men)會刺激癌(ai)細胞的生長——因為它(ta)們(men)被(bei)(bei)編碼在三條染色體(ti)(ti)上，而不是(shi)典型(xing)的兩條染色體(ti)(ti)上。

這種特定基因的過度表(biao)達也向(xiang)研究人員指出(chu)了一種可能被利用來靶向(xiang)非整倍體癌癥(zheng)的脆弱(ruo)性。

先前的(de)(de)研(yan)究表明，激活某些藥(yao)物需(xu)要1號染色體上(shang)編碼的(de)(de)基因UCK2。在這(zhe)項新的(de)(de)研(yan)究中，Sheltzer和(he)他的(de)(de)同事(shi)發現(xian)，由于UCK2的(de)(de)過度表達，1號染色體多(duo)拷(kao)貝的(de)(de)細胞比只有兩(liang)個拷(kao)貝的(de)(de)細胞對這(zhe)些藥(yao)物更敏感。

此(ci)外(wai)，他們觀察(cha)到，這種(zhong)敏感(gan)性(xing)意(yi)味著藥物(wu)(wu)可(ke)以改(gai)變細(xi)(xi)(xi)胞(bao)進化的(de)(de)(de)方向，使其遠離非(fei)整倍(bei)(bei)體(ti)(ti)，從(cong)而(er)使細(xi)(xi)(xi)胞(bao)群體(ti)(ti)具有正常(chang)的(de)(de)(de)染色體(ti)(ti)數量，從(cong)而(er)減少癌變的(de)(de)(de)可(ke)能性(xing)。當研究人員(yuan)將20%的(de)(de)(de)非(fei)整倍(bei)(bei)體(ti)(ti)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)和80%的(de)(de)(de)正常(chang)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)混合在一起時，非(fei)整倍(bei)(bei)體(ti)(ti)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)占(zhan)了(le)上風:9天(tian)后(hou)，它們占(zhan)了(le)混合物(wu)(wu)的(de)(de)(de)75%。但是(shi)，當研究人員(yuan)將20%的(de)(de)(de)非(fei)整倍(bei)(bei)體(ti)(ti)混合物(wu)(wu)暴(bao)露在一種(zhong)依賴(lai)uck2的(de)(de)(de)藥物(wu)(wu)中時，9天(tian)后(hou)，非(fei)整倍(bei)(bei)體(ti)(ti)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)僅占(zhan)混合物(wu)(wu)的(de)(de)(de)4%。

“這告訴我們(men)，非(fei)(fei)整倍體(ti)可以潛(qian)在地(di)作(zuo)為癌(ai)癥的(de)(de)(de)治療靶(ba)(ba)點，"Sheltzer說。“幾乎所有的(de)(de)(de)癌(ai)癥都是非(fei)(fei)整倍體(ti)，所以如果(guo)你有一些(xie)選擇性地(di)靶(ba)(ba)向這些(xie)非(fei)(fei)整倍體(ti)細胞的(de)(de)(de)方法，從理論上講(jiang)，這可能是一種靶(ba)(ba)向癌(ai)癥的(de)(de)(de)好方法，同時對正常、非(fei)(fei)癌(ai)組(zu)織的(de)(de)(de)影響最小。"

在(zai)將這(zhe)種(zhong)方法用(yong)于臨(lin)床(chuang)試(shi)驗之前，還(huan)需要(yao)進行更(geng)多的研究。但Sheltzer的目(mu)標是將這(zhe)項工作轉(zhuan)移到動物模型中，評估其他藥物和(he)其他非整倍體，并與制藥公司合作進行臨(lin)床(chuang)試(shi)驗。

“我們對臨床(chuang)轉化非常(chang)感興(xing)趣(qu)，"Sheltzer說。“所以(yi)我們正在考慮如何將(jiang)我們的發現擴展到治療方向。"