病理學(xue)(xue)、分(fen)子生(sheng)物學(xue)(xue)和藥物開(kai)發的(de)(de)創(chuang)新已經使HER2陽性(xing)乳腺(xian)癌(BC)這一具有(you)侵襲(xi)性(xing)的(de)(de)亞型成為一種具有(you)令人印象深(shen)刻的(de)(de)結果的(de)(de)亞型。HER2的(de)(de)擴增或過表達與BC中極低的(de)(de)存活率相關的(de)(de)發現(xian)最終導致了(le)針對(dui)HER2的(de)(de)單克隆抗體(mAb)曲妥珠(zhu)單抗的(de)(de)開(kai)發。

到目前為止，三(san)陰性(xing)和(he)HER2過表達疾病(bing)被(bei)廣泛(fan)認(ren)為是(shi)非常具有侵襲(xi)性(xing)的(de)BC組織學，預(yu)后不良。晚(wan)期BC被(bei)認(ren)為是(shi)不可治(zhi)愈的(de)，治(zhi)療純(chun)粹是(shi)姑(gu)息性(xing)的(de)。然而，新(xin)的(de)和(he)新(xin)穎(ying)的(de)治(zhi)療策略已(yi)經導(dao)致生存結果的(de)顯著改善(shan)。目前，HER2的(de)存活率超過90%+用化(hua)療和(he)雙(shuang)抗體療法(fa)治(zhi)療早期乳腺癌(EBC)。超過一半的(de)轉(zhuan)移(yi)性(xing)HER2患者被(bei)重新(xin)診斷(duan)，這進一步(bu)證明了大多數患有早期疾病(bing)的(de)患者被(bei)治(zhi)愈。

圖1  HER2作為乳腺癌生物標志物和(he)治療靶點的研究進展

HER2靶向耐藥(yao)的機制(zhi)

對抗HER2治療(liao)的(de)耐藥性(xing)可(ke)能(neng)通(tong)過多(duo)種機制產生，其(qi)中(zhong)一些機制似乎(hu)是不(bu)同藥物共有的(de)。曲妥珠單抗治療(liao)失敗的(de)一個常見原因是對HER受體家族的(de)不(bu)完整(zheng)抑(yi)制，這可(ke)以通(tong)過雙重HER2靶向治療(liao)或具(ju)有有效載荷的(de)ADC來(lai)克服(fu)，即使HER2表達較低也具(ju)有活(huo)性(xing)。

圖2描(miao)述了HER2靶向(xiang)耐藥(yao)的選擇機制(zhi)。a導致(zhi)(zhi)下游信(xin)號通(tong)路(lu)(lu)激活(huo)(huo)的HER受(shou)體(ti)(ti)家族的突(tu)變(bian)和(he)/或改變(bian)。(1)突(tu)變(bian)HER2導致(zhi)(zhi)P13K-AKT和(he)RAS-MAPK通(tong)路(lu)(lu)激活(huo)(huo)。(2)同現突(tu)變(bian)HER2和(he)HER3導致(zhi)(zhi)PI3K-AKT通(tong)路(lu)(lu)激活(huo)(huo)。b過(guo)(guo)表(biao)達(da)(da)p95的細(xi)胞中HER2胞外結(jie)構域(yu)的缺失HER2受(shou)體(ti)(ti)。由(you)于粘蛋白(bai)4 (MUC4)和(he)CD44聚(ju)合(he)(he)透明質酸復(fu)合(he)(he)物(wu)的過(guo)(guo)度表(biao)達(da)(da)，掩(yan)蓋(gai)了HER2上(shang)的曲妥珠單(dan)抗(kang)(kang)結(jie)合(he)(he)位點(dian)。p95HER2過(guo)(guo)度表(biao)達(da)(da)。(4) MUC4過(guo)(guo)度表(biao)達(da)(da)和(he)CD44聚(ju)合(he)(he)透明質酸復(fu)合(he)(he)物(wu)。c代償(chang)途徑的激活(huo)(huo)。(HER2突(tu)變(bian)促進MEK-ERK信(xin)號傳導，激活(huo)(huo)CDK2激酶。(6)PIK3CA突(tu)變(bian)導致(zhi)(zhi)P13K–AKT通(tong)路(lu)(lu)激活(huo)(huo)。(7)細(xi)胞周期蛋白(bai)D1基因(yin)過(guo)(guo)度表(biao)達(da)(da)導致(zhi)(zhi)對抗(kang)(kang)HER2治療(liao)的抗(kang)(kang)性。d腫瘤中HER2受(shou)體(ti)(ti)的異源(yuan)表(biao)達(da)(da)導致(zhi)(zhi)對HER2靶向(xiang)治療(liao)的敏感性降低，這(zhe)些治療(liao)依(yi)賴于HER2的過(guo)(guo)表(biao)達(da)(da)。

其他潛在的耐藥機制

最近已經(jing)闡明(ming)了(le)抗HER2治療抗性(xing)的(de)(de)幾種(zhong)其他機制。一項模擬HER2耐藥性(xing)的(de)(de)研究+pik 3c a-突變體BC使用(yong)兩種(zhong)患者來源的(de)(de)異種(zhong)移植物(wu)，一種(zhong)對紫杉醇(chun)和(he)T-DM1有抗性(xing)，另一種(zhong)對T-DM1和(he)pertuzumab不敏感，證(zheng)明(ming)肺泡(pao)上(shang)皮細(xi)胞和(he)成纖(xian)維網狀細(xi)胞以及(ji)淋(lin)巴管內皮透明(ming)質酸受體1陽性(xing)(Lyve1+)巨噬細(xi)胞可(ke)能是治療抗性(xing)的(de)(de)假(jia)定驅動因素(su)。這些(xie)有趣的(de)(de)發現需要進一步的(de)(de)研究來比較抗HER2治療試(shi)驗的(de)(de)轉錄組和(he)外顯(xian)子組數據。

在(zai)一項研究(jiu)中，發現三種(zhong)新標(biao)記(ji)RAC1、CDK12和VTCN1與對拉帕替(ti)尼(ni)、奈(nai)拉替(ti)尼(ni)和圖卡替(ti)尼(ni)的(de)反(fan)應相(xiang)關，該研究(jiu)使用115-癌細胞系組來比較TKI抗(kang)增殖作用，以(yi)鑒定TKI反(fan)應的(de)新標(biao)記(ji)和/或抗(kang)性標(biao)記(ji).

HER2陽性(xing)BC的新療法(fa)

癌癥不斷變化的(de)(de)面貌及(ji)其(qi)逃避(bi)(bi)現(xian)有療(liao)法的(de)(de)能力(li)強調了基于現(xian)有和/或新平臺持(chi)續開發(fa)(fa)治療(liao)方法以(yi)及(ji)發(fa)(fa)現(xian)耐藥腫瘤中新的(de)(de)弱點(dian)的(de)(de)需要。已(yi)經研究了靶(ba)向選擇性HER2結構(gou)域(yu)或其(qi)他HER家(jia)族成(cheng)員的(de)(de)抗體，目的(de)(de)是實現(xian)更完(wan)整(zheng)的(de)(de)HER2阻斷并抑制對下游信(xin)號通(tong)路的(de)(de)影響。攜(xie)帶不同有效載(zai)荷以(yi)避(bi)(bi)免對現(xian)有療(liao)法的(de)(de)交叉耐藥性的(de)(de)新型ADC或抵(di)消脫(tuo)靶(ba)毒性的(de)(de)新型接頭也在(zai)積極開發(fa)(fa)中。

HER2–her 3二聚化的破壞對于her 2驅動的信號(hao)傳導是重(zhong)要的，并且被pertuzumab有(you)效(xiao)地靶向。

ADC已經成功地將細胞(bao)毒素和(he)HER2抗(kang)體(ti)的抗(kang)腫(zhong)瘤特性(xing)結合(he)到一(yi)個(ge)單一(yi)的藥理學實(shi)體(ti)中，該實(shi)體(ti)具有比其各部分(fen)的總和(he)更大的功效

鑒于T-DM1和T-DXd的成功，現(xian)在有(you)十(shi)幾(ji)種HER2靶向ADC正在臨(lin)床開發中，目的是(shi)提高治療(liao)指(zhi)數和療(liao)效。這(zhe)些ADC在細胞(bao)毒性(xing)有(you)效載荷、DAR、接頭(tou)或靶向HER2表位方(fang)面不同(tong)于已批準的藥物(wu)。

多(duo)項(xiang)評(ping)估(gu)地西(xi)他單抗韋多(duo)汀的(de)臨床試(shi)驗正在實(shi)體瘤中進行，包括(kuo)MBC和胃癌。迪西(xi)他單抗vedotin已經獲得中國(guo)監管機構(gou)批準用于治療HER2陽性(xing)胃癌和尿路上皮(pi)癌。

DZD1516被(bei)設計(ji)為口(kou)服(fu)、可逆和選擇(ze)性(xing)(xing)HER2激酶，具(ju)有(you)完整的(de)血腦屏(ping)障通透性(xing)(xing)。它證明了異種移植(zhi)小鼠模型(xing)中的(de)腫瘤退化(hua)，包括(kuo)皮下、腦轉移和軟(ruan)腦膜轉移模型(xing)。

抗(kang)(kang)體(ti)生物學和工程學的(de)進步已經導致了雙特(te)異(yi)性(xing)抗(kang)(kang)體(ti)的(de)發展，所述雙特(te)異(yi)性(xing)抗(kang)(kang)體(ti)包含針對兩(liang)種獨(du)立抗(kang)(kang)原的(de)兩(liang)個(ge)結合(he)位(wei)點，或者(zhe)相反，可以靶向同一(yi)抗(kang)(kang)原上的(de)兩(liang)個(ge)獨(du)立表(biao)位(wei)

利用免疫系統

圖3 針(zhen)對(dui)HER2陽性MBC的免疫策略

a， 免(mian)疫刺(ci)激抗(kang)(kang)體(ti)(ti)偶聯物(wu)(ISAC)。(1) ISAC結合同源腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)相(xiang)關抗(kang)(kang)原(yuan)(TAA)。(2)髓(sui)樣(yang)抗(kang)(kang)原(yuan)呈遞細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(APC)對腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)Fc受(shou)體(ti)(ti)依賴(lai)性吞噬(shi)(shi)作(zuo)用(yong)(yong)。(3) Toll樣(yang)受(shou)體(ti)(ti)(TLR)介(jie)導(dao)的(de)(de)骨髓(sui)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)活(huo)化導(dao)致趨化因子(zi)和/或細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)因子(zi)分(fen)泌和增(zeng)強的(de)(de)抗(kang)(kang)原(yuan)呈遞。(4)通過骨髓(sui)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)上的(de)(de)主要組織相(xiang)容性復合體(ti)(ti)(MHC)-腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)肽的(de)(de)表達和活(huo)化T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)擴增(zeng)來引(yin)發T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)。(5)趨化因子(zi)吸引(yin)免(mian)疫效應細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)。髓(sui)樣(yang)APC吞噬(shi)(shi)作(zuo)用(yong)(yong)增(zeng)強。活(huo)化的(de)(de)T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)遷(qian)移(yi)至腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)并殺死腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)。b，嵌合抗(kang)(kang)原(yuan)受(shou)體(ti)(ti)–巨噬(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(CAR-M)。(1)CAR-M靶向(xiang)(xiang)表達抗(kang)(kang)原(yuan)的(de)(de)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)導(dao)致其活(huo)化。(2)CAR-M對腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)吞噬(shi)(shi)作(zuo)用(yong)(yong)。(3) CAR-M激活(huo)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)微(wei)環境(TME)并引(yin)發T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)。(4)致敏的(de)(de)T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)誘導(dao)抗(kang)(kang)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)免(mian)疫反應。c輻射(she)加(jia)檢查點抑(yi)制劑。(1)暴露(lu)于輻射(she)導(dao)致腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)釋放趨化因子(zi)。(2)由趨化因子(zi)吸引(yin)的(de)(de)表達CXC趨化因子(zi)受(shou)體(ti)(ti)6型(CXCR6)的(de)(de)T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)向(xiang)(xiang)腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)的(de)(de)遷(qian)移(yi)。(3)加(jia)入抗(kang)(kang)CTLA4抗(kang)(kang)體(ti)(ti)有助于中(zhong)和CTLA4介(jie)導(dao)的(de)(de)T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)活(huo)化抑(yi)制。活(huo)化的(de)(de)T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)導(dao)致腫(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)溶解。d，(1) HER2工程化的(de)(de)毒素體(ti)(ti)(ETB)結合HER2受(shou)體(ti)(ti)，隨后是(2)強制內(nei)化，(3)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)內(nei)自我路由和(4)核糖體(ti)(ti)失活(huo)。

BC中免疫治療的(de)(de)(de)低活(huo)性歸因于(yu)化療后的(de)(de)(de)免疫抑制TME，可(ke)能是由于(yu)轉移性腫瘤上MHC類分子的(de)(de)(de)丟(diu)失導致靶向BC特異(yi)性抗(kang)原的(de)(de)(de)T細胞(bao)庫克隆(long)的(de)(de)(de)恢復減少(shao)或延遲。新的(de)(de)(de)雙特異(yi)性抗(kang)體(BsAb)形式可(ke)以通過(guo)同時結合腫瘤特異(yi)性抗(kang)原和免疫細胞(bao)導致腫瘤細胞(bao)死(si)亡(wang)來克服這一障(zhang)礙。

圖(tu)4 HER2 2–CD3雙(shuang)特異性抗體(ti)的結構和作(zuo)用(yong)機制(zhi)。

a|HER2–CD3雙特異性(xing)(xing)抗(kang)體(ti)的(de)(de)(de)結構(gou)，采用(yong)“孔中結"技術。b|HER2–CD3雙特異性(xing)(xing)抗(kang)體(ti)的(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)機制。步驟(zou)1:HER2–CD3雙特異性(xing)(xing)抗(kang)體(ti)與腫瘤(liu)細胞上的(de)(de)(de)her 2和T細胞上的(de)(de)(de)CD3的(de)(de)(de)結合。步驟(zou)2:T細胞的(de)(de)(de)活(huo)化導致細胞因(yin)子(zi)(TNF和干(gan)擾(rao)素-γ (IFNγ))的(de)(de)(de)釋放。步驟(zou)3:腫瘤(liu)細胞溶解。

盡(jin)管(guan)癌癥疫苗本(ben)身具(ju)有良(liang)好的(de)耐受性，并在選定的(de)患者(zhe)中(zhong)誘導免疫原性和長期存活，但尚未在隨機II期或(huo)III期試驗中(zhong)證明(ming)其有效性。