T細胞(bao)通過特異(yi)性(xing)T細胞(bao)受體（TCR）-抗原相互(hu)作用被激(ji)活(huo)。V（D）J重組(zu)可以在胸腺(xian)中產(chan)生(sheng)巨大的(de)(de)多樣性(xing)（理論上高(gao)達1015個）T細胞(bao)克隆(long)，每個T細胞(bao)克隆(long)都有其的(de)(de)TCR。通過正選(xuan)擇和負選(xuan)擇過程的(de)(de)進一步(bu)篩選(xuan)，最(zui)終(zhong)產(chan)生(sheng)大約106-1010個循(xun)環T細胞(bao)克隆(long)。

T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)抗(kang)(kang)原(yuan)存(cun)在(zai)于(yu)兩種主要的組織相容(rong)性復(fu)合(he)體（MHC）分子(zi)上(shang)，稱為人(ren)類(lei)白(bai)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)抗(kang)(kang)原(yuan)（HLAs）。MHC I類(lei)分子(zi)由所有有核細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)表達，而MHC II類(lei)分子(zi)由抗(kang)(kang)原(yuan)呈(cheng)(cheng)遞細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)（APC）、上(shang)皮細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)和一些腫瘤(liu)(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)表達。MHC-I上(shang)存(cun)在(zai)的肽主要來源(yuan)于(yu)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)內蛋(dan)白(bai)酶(mei)體降解產物，并被CD8+CTL識(shi)別，而MHC-II上(shang)存(cun)在(zai)的多肽來源(yuan)于(yu)被內體/溶酶(mei)體系統(tong)降解并被CD4+T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)識(shi)別的外源(yuan)蛋(dan)白(bai)或膜(mo)蛋(dan)白(bai)。另外，T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)抗(kang)(kang)原(yuan)存(cun)在(zai)交叉呈(cheng)(cheng)遞過(guo)程，即腫瘤(liu)(liu)外源(yuan)肽主要由XCR1+CD103+1型(xing)樹突狀細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)（DC1s）呈(cheng)(cheng)遞在(zai)MHC-I上(shang)，然(ran)后(hou)遷(qian)移到(dao)腫瘤(liu)(liu)引流淋巴結并引發(fa)T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)對抗(kang)(kang)腫瘤(liu)(liu)抗(kang)(kang)原(yuan)。交叉呈(cheng)(cheng)遞對于(yu)CD8+T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)啟動(dong)和腫瘤(liu)(liu)識(shi)別CTL的成熟(shu)至關(guan)重要。

目前(qian)普遍(bian)認為，腫(zhong)瘤(liu)免疫排斥反應(ying)是T細(xi)(xi)胞(bao)介導的(de)，抗(kang)(kang)腫(zhong)瘤(liu)T細(xi)(xi)胞(bao)反應(ying)是抗(kang)(kang)原(yuan)(yuan)特異(yi)性(xing)的(de)。免疫治療的(de)進展和T細(xi)(xi)胞(bao)抗(kang)(kang)原(yuan)(yuan)鑒定的(de)可用方法使(shi)人們對識(shi)別和表征腫(zhong)瘤(liu)呈現的(de)T細(xi)(xi)胞(bao)抗(kang)(kang)原(yuan)(yuan)的(de)興趣激增，除了(le)(le)經典(dian)的(de)腫(zhong)瘤(liu)特異(yi)性(xing)抗(kang)(kang)原(yuan)(yuan)（TSA）和腫(zhong)瘤(liu)相(xiang)關抗(kang)(kang)原(yuan)(yuan)（TAA）外，轉移(yi)到了(le)(le)以前(qian)未廣泛接受的(de)癌癥抗(kang)(kang)原(yuan)(yuan)來源，如非標準蛋白和細(xi)(xi)菌(jun)蛋白。

自身抗原

腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)相(xiang)關自身(shen)抗原(yuan)(yuan)是(shi)(shi)指在腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)中表現出差(cha)異表達模式(shi)的(de)(de)(de)非突變蛋白(bai)。例如(ru)， MART-1、gp100和(he)酪氨酸酶是(shi)(shi)在黑(hei)色素瘤(liu)(liu)中表達的(de)(de)(de)組(zu)(zu)織(zhi)特(te)異性(xing)抗原(yuan)(yuan)。Tebentafusp是(shi)(shi)一種雙(shuang)特(te)異性(xing)融合蛋白(bai)，由可溶性(xing)gp100特(te)異性(xing)TCR與(yu)抗CD3效應分子融合而成，對葡萄膜黑(hei)色素瘤(liu)(liu)患者(zhe)具有臨床益處，并(bing)得到美國食品和(he)藥物管理局(ju)（FDA）的(de)(de)(de)批準。它證明(ming)了自身(shen)抗原(yuan)(yuan)靶向治療的(de)(de)(de)潛(qian)力，然而鑒于腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)通常與(yu)其來源組(zu)(zu)織(zhi)具有相(xiang)似的(de)(de)(de)基因表達模式(shi)，組(zu)(zu)織(zhi)特(te)異性(xing)抗原(yuan)(yuan)在治療中的(de)(de)(de)使用受到周圍健康(kang)組(zu)(zu)織(zhi)附帶(dai)損傷的(de)(de)(de)限制。

癌癥生(sheng)殖(zhi)系(xi)抗(kang)原(yuan)代表(biao)另一類(lei)(lei)自(zi)身抗(kang)原(yuan)，其來(lai)源于僅在(zai)(zai)生(sheng)殖(zhi)系(xi)組織（胎兒(er)睪(gao)丸和(he)卵(luan)巢(chao)）和(he)滋(zi)養層(ceng)細胞中(zhong)表(biao)達(da)(da)(da)的(de)(de)(de)(de)蛋白。在(zai)(zai)大(da)多數健康組織中(zhong)，生(sheng)殖(zhi)系(xi)基(ji)因(yin)因(yin)啟(qi)(qi)動子甲(jia)(jia)基(ji)化而表(biao)觀遺傳學沉默。然而，在(zai)(zai)許多人類(lei)(lei)癌癥中(zhong)，啟(qi)(qi)動子去甲(jia)(jia)基(ji)化重(zhong)新激活(huo)了它(ta)(ta)們(men)的(de)(de)(de)(de)表(biao)達(da)(da)(da)。對153個(ge)癌癥生(sheng)殖(zhi)系(xi)基(ji)因(yin)的(de)(de)(de)(de)分(fen)析表(biao)明，它(ta)(ta)們(men)的(de)(de)(de)(de)異(yi)常表(biao)達(da)(da)(da)最高的(de)(de)(de)(de)是(shi)皮膚癌、肺癌、肝癌和(he)腦癌。與其他類(lei)(lei)型的(de)(de)(de)(de)自(zi)身抗(kang)原(yuan)相比，因(yin)為它(ta)(ta)們(men)的(de)(de)(de)(de)表(biao)達(da)(da)(da)模式(shi)而受中(zhong)樞(shu)免(mian)疫(yi)耐(nai)受的(de)(de)(de)(de)影(ying)響較小(xiao)，再加上它(ta)(ta)們(men)在(zai)(zai)患(huan)者(zhe)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)高流行率，使它(ta)(ta)們(men)成為非常有趣的(de)(de)(de)(de)免(mian)疫(yi)治(zhi)療(liao)靶點(dian)。然而，由于變化的(de)(de)(de)(de)DNA甲(jia)(jia)基(ji)化狀態，它(ta)(ta)們(men)在(zai)(zai)腫(zhong)瘤(liu)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)表(biao)達(da)(da)(da)是(shi)異(yi)質性的(de)(de)(de)(de)。

基因(yin)組改變衍生的新(xin)抗原

突(tu)變(bian)(bian)衍生新(xin)抗(kang)原的(de)(de)(de)特征(zheng)是由體(ti)細胞點突(tu)變(bian)(bian)、移碼或(huo)染色體(ti)畸變(bian)(bian)編碼的(de)(de)(de)癌相關序列畸變(bian)(bian)。導致異常蛋白質的(de)(de)(de)非同義突(tu)變(bian)(bian)可(ke)(ke)以(yi)產生真正的(de)(de)(de)TSA，它們的(de)(de)(de)降解(jie)可(ke)(ke)能導致HLA結合新(xin)肽(tai)。單個氨基酸的(de)(de)(de)變(bian)(bian)化可(ke)(ke)能會改變(bian)(bian)HLA結合肽(tai)的(de)(de)(de)免(mian)疫(yi)原性，或(huo)者，如果它們發生在(zai)錨定位置，則會將非結合序列轉變(bian)(bian)為(wei)HLA結合序列。此外，突(tu)變(bian)(bian)的(de)(de)(de)氨基酸可(ke)(ke)以(yi)產生新(xin)的(de)(de)(de)蛋白酶體(ti)切割位點，從而允許肽(tai)的(de)(de)(de)重新(xin)加工并被HLA加載。

下(xia)一代測(ce)(ce)序的出(chu)(chu)現(xian)使人們能夠對單個腫(zhong)瘤的突變進行系(xi)統、全面的調查。反(fan)過來，這(zhe)些(xie)數據可(ke)以通(tong)過基(ji)于T細胞的測(ce)(ce)定或HLA肽組(zu)學指導抗原發現(xian)。目前已經(jing)鑒定出(chu)(chu)許多來源于復發突變的新抗原，如CDK4.R24C、KRAS.G12V/C/D、EGFR和PIK3CA.H1047L等(deng)。

不(bu)太常見的(de)突變(bian)類型(xing)，如插入/缺(que)失、易位(wei)和倒置，也(ye)可能產生新抗(kang)原(yuan)。在(zai)對三個獨立(li)的(de)黑(hei)色素(su)瘤隊列(lie)的(de)分析中，發現移(yi)碼/插入突變(bian)與抗(kang)PD-1或抗(kang)CTLA-4的(de)反(fan)應顯著相(xiang)(xiang)關。此外(wai)，分析表明，與同等數量的(de)非同義單核(he)苷酸變(bian)異（nsSNV）相(xiang)(xiang)比，移(yi)碼突變(bian)形成了潛在(zai)的(de)更(geng)有效(xiao)的(de)新抗(kang)原(yuan)景(jing)觀。

最后，融(rong)合基因，如(ru)白血病（費城染色體）中的(de)(de)BCR–ABL融(rong)合和非小細(xi)胞肺癌（NSCLC）中的(de)(de)EML4–ALK融(rong)合，已被證明(ming)能夠產生T細(xi)胞可識別的(de)(de)新抗原。

來自非規范轉錄和轉錄后畸變的腫瘤(liu)抗原

越來越多的(de)(de)證據表明(ming)，腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)中非(fei)編(bian)碼基因翻譯(yi)頻繁發生(sheng)，并且抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)免(mian)疫反(fan)應可以針對(dui)來自非(fei)編(bian)碼區(qu)的(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)抗(kang)原(yuan)。通(tong)過結(jie)合(he)HLA肽(tai)組(zu)學、RNA測(ce)序和核糖體測(ce)序數據，發現(xian)了數百種來自lncRNA、假基因、轉座(zuo)元件、編(bian)碼基因的(de)(de)非(fei)翻譯(yi)區(qu)（UTR）和替(ti)代開放閱(yue)讀框的(de)(de)共享和腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)特異性非(fei)規(gui)范HLA呈遞(di)肽(tai)。

抗原特異性T細胞反應(ying)對內含子(zi)序列的(de)例子(zi)如，N-乙酰(xian)葡糖胺基(ji)(ji)轉移(yi)酶(mei)(mei)V基(ji)(ji)因內含子(zi)、gp100的(de)剪接內含子(zi)區(qu)和(he)c-akt癌基(ji)(ji)因的(de)5′UTR區(qu)。免疫原性MHC呈(cheng)遞的(de)肽來源于替代閱(yue)讀框架(jia)的(de)例子(zi)包(bao)括(kuo)NY-ESO、HER2、端粒酶(mei)(mei)逆轉錄酶(mei)(mei)、前列腺酸(suan)性磷酸(suan)酶(mei)(mei)和(he)具有非(fei)AUG翻譯起始位點(dian)的(de)nuORFs。

翻(fan)譯(yi)(yi)重(zhong)編程和癌癥細胞中(zhong)翻(fan)譯(yi)(yi)保真(zhen)度受損可產(chan)生非(fei)標準(zhun)翻(fan)譯(yi)(yi)肽，并可能產(chan)生新(xin)(xin)的免疫(yi)原(yuan)性抗(kang)原(yuan)。這(zhe)種新(xin)(xin)抗(kang)原(yuan)來源(yuan)于一些(xie)翻(fan)譯(yi)(yi)障礙，如氨(an)基酸(suan)剝奪過程中(zhong)核糖體(ti)移(yi)碼、氧化應激或密碼子被失(shi)調的轉移(yi)RNA誤讀(du)。

最后，翻譯(yi)后修飾（PTM）可(ke)以(yi)在癌(ai)癥細(xi)胞中解除調控，從而產(chan)生生長優勢，這也為癌(ai)癥免疫治療提供了潛在靶點。然而，這些PTM衍生的(de)抗原(yuan)是否(fou)能引發有意義(yi)的(de)T細(xi)胞反應，尚待確定。

病原(yuan)體衍生(sheng)的腫瘤相(xiang)關抗原(yuan)

病(bing)(bing)(bing)原(yuan)體衍生的(de)TAA是細菌或病(bing)(bing)(bing)毒感染(ran)的(de)殘(can)留物。如果急性感染(ran)沒有(you)被正確清除(chu)，病(bing)(bing)(bing)毒可能會留在(zai)宿主(zhu)細胞(bao)(bao)內，并介導(dao)惡性轉(zhuan)化。可直接導(dao)致癌癥(zheng)(zheng)的(de)病(bing)(bing)(bing)原(yuan)體包括幽(you)門螺桿菌、人乳頭(tou)狀瘤病(bing)(bing)(bing)毒（HPV）以及(ji)乙(yi)型和丙型肝炎病(bing)(bing)(bing)毒（HBV和HCV）等。誘導(dao)針對(dui)病(bing)(bing)(bing)原(yuan)體衍生抗原(yuan)的(de)特(te)異性T細胞(bao)(bao)反(fan)應成為一種很有(you)希(xi)望(wang)的(de)策略，以激(ji)發針對(dui)癌癥(zheng)(zheng)細胞(bao)(bao)的(de)免疫反(fan)應。

例如，發(fa)現來自不(bu)同(tong)腫瘤內的(de)(de)細(xi)菌肽存在(zai)(zai)于患者的(de)(de)HLA分子(zi)上，并(bing)在(zai)(zai)黑色素瘤中觸發(fa)抗(kang)(kang)原(yuan)(yuan)特異(yi)性免疫(yi)反應。源自其他類(lei)型微生物組（如病毒組）的(de)(de)抗(kang)(kang)原(yuan)(yuan)可能具(ju)有(you)(you)引發(fa)T細(xi)胞反應的(de)(de)內在(zai)(zai)能力，或以(yi)分子(zi)模擬的(de)(de)形式與其他TAA交叉反應。一個(ge)典型的(de)(de)例子(zi)是原(yuan)(yuan)噬菌體編碼的(de)(de)抗(kang)(kang)原(yuan)(yuan)TMP1，它激活對PSMB4有(you)(you)反應的(de)(de)T細(xi)胞。腸球菌菌株(zhu)13144攜帶(dai)噬菌體，在(zai)(zai)肺癌(ai)和腎癌(ai)中含量豐(feng)富，人類(lei)患者中原(yuan)(yuan)噬菌體的(de)(de)存在(zai)(zai)與免疫(yi)治療(liao)的(de)(de)反應有(you)(you)關。

病(bing)原(yuan)體(ti)衍生抗原(yuan)的(de)另一個可能來源是(shi)人內源性逆轉錄病(bing)毒(du)，約5%的(de)人類癌癥(zheng)，特別(bie)是(shi)宮頸和口咽惡性腫瘤，都涉及高危HPV株。ERVE-4，其表達與透明細胞腎(shen)細胞癌的(de)免疫治療(liao)反應有關。

最后，最近(jin)在各(ge)種(zhong)(zhong)不(bu)同(tong)組(zu)成的(de)腫瘤(liu)中發現的(de)真菌(jun)可(ke)能(neng)表明，真菌(jun)衍生的(de)抗原可(ke)能(neng)是另(ling)一種(zhong)(zhong)腫瘤(liu)抗原。它們是否能(neng)夠(gou)引發T細胞反應(ying)性，尚需研究。

參考文獻：

1.The landscape of T cell antigens for cancer immunotherapy. Nat Cancer. 2023 Jul 6.