人(ren)體內有大量的(de)(de)細菌和其他微生物(wu)，它們統稱為微生物(wu)群(qun)或微生物(wu)群(qun)，它們對我們的(de)(de)健康有重要的(de)(de)功能，包括我們的(de)(de)消化系(xi)統和免疫系(xi)統。最近(jin)的(de)(de)創新帶來了更(geng)好的(de)(de)測序技(ji)術和生物(wu)信(xin)息學(xue)，導致人(ren)類微生物(wu)組研究尤其是腸道研究的(de)(de)顯著(zhu)增加。

然而，只有少(shao)數微生(sheng)物(wu)被確定(ding)直接啟動腫瘤(liu)(liu)發(fa)生(sheng)或扭曲免(mian)疫系統(tong)以(yi)產生(sheng)腫瘤(liu)(liu)許可環(huan)境。在過去的(de)二十年中，對人(ren)類微生(sheng)物(wu)群(qun)及其在個(ge)體內和個(ge)體間的(de)功能的(de)研究揭示了(le)以(yi)微生(sheng)物(wu)群(qun)為(wei)重點的(de)健康和疾病策略。

圖(tu)1:胃腸道器官細(xi)(xi)菌(jun)相(xiang)(xiang)(xiang)關腫瘤發(fa)生機(ji)制。a|幽門螺桿菌(jun)通(tong)(tong)(tong)過HopQ與胃上皮細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)結(jie)合，并(bing)參(can)與特(te)異(yi)性細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)癌胚抗原(yuan)相(xiang)(xiang)(xiang)關細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)粘(zhan)附分子(zi)(CEACAM1, CEACAM3, CEACAM5, CEACAM6)。其(qi)(qi)毒(du)(du)力因(yin)(yin)(yin)子(zi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)毒(du)(du)素(su)相(xiang)(xiang)(xiang)關基(ji)因(yin)(yin)(yin)A (CagA)由cag- IV型分泌系統(cag-T4SS)產生，可調(diao)節(jie)Wnt -β-catenin通(tong)(tong)(tong)路，調(diao)控細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)增殖(zhi)(zhi)和(he)凋(diao)亡。在轉運到細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)核后(hou)，β-catenin被(bei)T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)因(yin)(yin)(yin)子(zi)/淋巴(ba)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)增強因(yin)(yin)(yin)子(zi)家族(TCF/LEF)轉錄因(yin)(yin)(yin)子(zi)募集，調(diao)控大量(liang)靶(ba)基(ji)因(yin)(yin)(yin)的(de)表(biao)(biao)(biao)達(da). b|Enterotoxigenic Bacteroides fragilis (ETBF)及(ji)其(qi)(qi)相(xiang)(xiang)(xiang)關的(de)金屬(shu)蛋(dan)(dan)白酶毒(du)(du)素(su)Bacteroides fragilis毒(du)(du)素(su)(BFT)破壞腸細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)緊密(mi)連接并(bing)導(dao)致(zhi)(zhi)E-cadherin的(de)分裂，觸發(fa)信(xin)號級聯誘(you)導(dao)MYC表(biao)(biao)(biao)達(da)和(he)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)持續增殖(zhi)(zhi)。ETBF脂多糖(LPS)還(huan)(huan)通(tong)(tong)(tong)過toll樣(yang)受體4 (TLR4)信(xin)號傳導(dao)和(he)JmjC結(jie)構域組蛋(dan)(dan)白去甲基(ji)化酶2B (JMJD2B)的(de)表(biao)(biao)(biao)達(da)增加(jia)編碼(ma)一些干性轉錄因(yin)(yin)(yin)子(zi)的(de)基(ji)因(yin)(yin)(yin)的(de)表(biao)(biao)(biao)達(da)，如性別決(jue)定區(qu)Y-Box 2 (SOX2)和(he)Nanog同源盒(Nanog)。c|艱難梭菌(jun)毒(du)(du)力因(yin)(yin)(yin)子(zi)TcdB激(ji)活Wnt - β連環蛋(dan)(dan)白信(xin)號。其(qi)(qi)機(ji)制尚不是全部(bu)清楚(虛線箭頭)。通(tong)(tong)(tong)過其(qi)(qi)糖基(ji)轉移酶結(jie)構域，TcdB還(huan)(huan)通(tong)(tong)(tong)過NADPH氧化酶(NOX)復合物的(de)組裝(zhuang)和(he)激(ji)活誘(you)導(dao)壞死，導(dao)致(zhi)(zhi)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)內產生高水平的(de)活性氧(ROS)。d| pks+大腸桿菌(jun)產生基(ji)因(yin)(yin)(yin)毒(du)(du)素(su)大腸桿菌(jun)蛋(dan)(dan)白，其(qi)(qi)誘(you)導(dao)鏈(lian)間交聯和(he)雙鏈(lian)DNA斷(duan)裂，從而產生特(te)異(yi)性和(he)其(qi)(qi)自己的(de)突(tu)變特(te)征.

圖2 |胰腺(xian)(xian)和(he)肺(fei)部細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)菌(jun)相關(guan)的(de)(de)(de)腫(zhong)瘤發生(sheng)。雖然以(yi)前被認為是無菌(jun)的(de)(de)(de)，但最近的(de)(de)(de)研究支持了微(wei)生(sheng)物群在(zai)胰腺(xian)(xian)癌和(he)肺(fei)癌中的(de)(de)(de)作用。a|在(zai)胰腺(xian)(xian)導(dao)管腺(xian)(xian)癌(PDAC)中，與(yu)健康個體相比(bi)，腫(zhong)瘤的(de)(de)(de)發展與(yu)口(kou)腔生(sheng)態失調有(you)關(guan)，牙(ya)齦卟啉(lin)單胞(bao)(bao)菌(jun)的(de)(de)(de)豐(feng)(feng)度增(zeng)加，而(er)鏈球菌(jun)的(de)(de)(de)豐(feng)(feng)度減少。短期生(sheng)存患者(zhe)胰腺(xian)(xian)腫(zhong)瘤微(wei)生(sheng)物組的(de)(de)(de)組成(富含梭狀芽孢桿(gan)菌(jun)和(he)擬桿(gan)菌(jun))與(yu)腫(zhong)瘤內(nei)髓(sui)源性(xing)抑制細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(MDSCs)和(he)調節性(xing)T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(Treg細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao);CD4+ FOXP3+ T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao))，以(yi)及細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)毒性(xing)CD8+ T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)減少。b|在(zai)非小細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)肺(fei)癌(NSCLC)中，肺(fei)炎(yan)衣原體及其屬(普雷(lei)沃氏(shi)菌(jun)、鏈球菌(jun)和(he)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)絡菌(jun))等特定菌(jun)種的(de)(de)(de)富集可導(dao)致磷酸肌肽3激酶(PI3K) -磷酸肌肽依賴蛋白激酶1 (PDPK1;也稱為PDK1) -AKT信(xin)號(hao)。肺(fei)微(wei)生(sheng)物群配(pei)體可以(yi)提高骨髓(sui)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)白細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)介素-1β (IL-1β)和(he)IL-23水平(ping)，激活和(he)擴增(zeng)肺(fei)常(chang)駐T輔(fu)助(zhu)17細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(TH17細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao))和(he)γδ T細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)，從而(er)驅動(dong)炎(yan)癥并進一步促進腫(zhong)瘤生(sheng)長。

圖3 |乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)和(he)前列(lie)腺(xian)癌(ai)(ai)的(de)微生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)群(qun)腫(zhong)瘤(liu)(liu)相關特征。性(xing)激(ji)素(su)(su)(雄(xiong)激(ji)素(su)(su)、雌(ci)激(ji)素(su)(su)和(he)孕(yun)激(ji)素(su)(su))是(shi)膽固醇的(de)衍(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)，由生(sheng)(sheng)殖(zhi)腺(xian)和(he)腎上腺(xian)皮(pi)(pi)質通過一系列(lie)酶促反應合(he)成(cheng)。性(xing)激(ji)素(su)(su)的(de)代謝(xie)會受(shou)(shou)到腸道(dao)菌群(qun)的(de)影響。a|在(zai)(zai)乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)臨(lin)床前模型(xing)中(zhong)，核(he)梭(suo)桿菌可(ke)以定植腫(zhong)瘤(liu)(liu)，增強(qiang)腫(zhong)瘤(liu)(liu)發生(sheng)(sheng)并減少(shao)T細(xi)胞(bao)浸潤。短鏈(lian)脂(zhi)肪酸(suan)(SCFAs)和(he)石膽酸(suan)(LCA)是(shi)微生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)來(lai)源的(de)腸道(dao)代謝(xie)物(wu)(wu)，在(zai)(zai)組織(zhi)樣本中(zhong)下調(diao)。baiH是(shi)一種細(xi)菌基(ji)因，它編碼(ma)從原(yuan)膽汁(zhi)酸(suan)如鵝去(qu)氧膽酸(suan)(CA)中(zhong)產生(sheng)(sheng)LCA的(de)關鍵酶。LCA通過TGR5誘導乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)(ai)細(xi)胞(bao)氧化(hua)磷酸(suan)化(hua)(OXPHOS)，抑制上皮(pi)(pi)細(xi)胞(bao)向間充質細(xi)胞(bao)(EMT)轉化(hua)，增強(qiang)抗腫(zhong)瘤(liu)(liu)免(mian)疫。b|在(zai)(zai)前列(lie)腺(xian)癌(ai)(ai)中(zhong)，臨(lin)床前模型(xing)和(he)接(jie)受(shou)(shou)雄(xiong)激(ji)素(su)(su)剝奪治療(ADT)后復發的(de)去(qu)勢抵抗性(xing)前列(lie)腺(xian)癌(ai)(ai)(CRPC)患(huan)者中(zhong)都富含Ruminococcus spp。Ruminococcus spp 從孕(yun)烯醇酮(tong)(tong)(tong)合(he)成(cheng)脫氫(qing)表雄(xiong)酮(tong)(tong)(tong)(DHEA)，導致(zhi)血(xue)液中(zhong)睪酮(tong)(tong)(tong)水平升高。在(zai)(zai)前列(lie)腺(xian)癌(ai)(ai)小(xiao)鼠(shu)模型(xing)中(zhong)，給予(yu)瘤(liu)(liu)狀球菌可(ke)促進腫(zhong)瘤(liu)(liu)生(sheng)(sheng)長(chang)。不同的(de)腸道(dao)微生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)群(qun)成(cheng)員，如嗜粘液Akkermansia muciniphila，在(zai)(zai)前列(lie)腺(xian)癌(ai)(ai)患(huan)者中(zhong)豐度較低，但在(zai)(zai)ADT上富集，并可(ke)能通過促進免(mian)疫細(xi)胞(bao)浸潤腫(zhong)瘤(liu)(liu)來(lai)促進ADT的(de)抗腫(zhong)瘤(liu)(liu)作用。

微(wei)(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)群在(zai)(zai)腫瘤發(fa)(fa)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)中的(de)(de)作用在(zai)(zai)過(guo)去二十年(nian)中引起了相(xiang)當大的(de)(de)關(guan)注，但該(gai)(gai)領域仍(reng)然(ran)充(chong)滿了相(xiang)關(guan)的(de)(de)觀察(cha)和關(guan)聯(lian)，其數(shu)(shu)量遠(yuan)遠(yuan)超(chao)過(guo)該(gai)(gai)領域的(de)(de)機制研(yan)究(jiu)。臨床前模(mo)型(xing)更忠實地(di)概括了人(ren)類(lei)癌癥遺傳學和人(ren)類(lei)微(wei)(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)組(zu)，現在(zai)(zai)有了人(ren)源化非生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)小鼠模(mo)型(xing)的(de)(de)進展(zhan)。然(ran)而，在(zai)(zai)這(zhe)些研(yan)究(jiu)中，人(ren)類(lei)飲食和環(huan)境(jing)(jing)暴露仍(reng)然(ran)是(shi)未被充(chong)分(fen)探索的(de)(de)變(bian)量。不(bu)僅研(yan)究(jiu)模(mo)型(xing)面(mian)臨挑(tiao)戰(zhan)，而且微(wei)(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)組(zu)研(yan)究(jiu)患者(zhe)材料(liao)的(de)(de)收集也面(mian)臨挑(tiao)戰(zhan)，特別是(shi)對于(yu)微(wei)(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)量低的(de)(de)腫瘤。收集外科腫瘤標本并(bing)保存(cun)它們所需的(de)(de)時間(jian)可(ke)能(neng)導致特定(ding)細菌(jun)的(de)(de)損失，例(li)如專性厭氧菌(jun)在(zai)(zai)氧氣存(cun)在(zai)(zai)下死亡(wang)。此外，當組(zu)織被冷凍或包埋在(zai)(zai)石(shi)蠟中時，它可(ke)能(neng)會被環(huan)境(jing)(jing)、非腫瘤特異性微(wei)(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)污(wu)染。這(zhe)一點(dian)，以(yi)及(ji)錯(cuo)誤識別微(wei)(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)讀(du)數(shu)(shu)和夸大微(wei)(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)讀(du)數(shu)(shu)，都是(shi)微(wei)(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)組(zu)科學家(jia)面(mian)臨的(de)(de)重大問題。開發(fa)(fa)方(fang)法來(lai)解決這(zhe)些問題，從樣品中分(fen)類(lei)真實與(yu)虛假的(de)(de)微(wei)(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)信號仍(reng)然(ran)是(shi)該(gai)(gai)領域的(de)(de)一個挑(tiao)戰(zhan)。

然(ran)而，該領域仍有(you)(you)許多有(you)(you)待(dai)發現的地方(fang)(fang)。隨著微(wei)生(sheng)物實體和微(wei)生(sheng)物衍生(sheng)小(xiao)分子檢測(ce)方(fang)(fang)法的改進，微(wei)生(sheng)物組(zu)科學在癌(ai)癥(zheng)的預防、檢測(ce)、診斷和治療方(fang)(fang)面具有(you)(you)巨大(da)的潛力。