癲癇(xian)發作，非正式地稱為癲癇(xian)發作，是由于(yu)大腦中異常過度或(huo)同(tong)步神(shen)經元活動引起(qi)的一段癥狀(zhuang)。癲癇發作是 癲癇(xian)的表現 是一種常見的動力障礙，在神經系統疾病中僅次于中風。癲癇發作(zuo)是神(shen)經(jing)元過(guo)度放(fang)電的短暫發作(zuo)，導致經(jing)歷者(zhe)或觀察者(zhe)可以辨別的事件。術(shu)語“癲(dian)癇發作"通常(chang)與“驚厥"互換使用。在抽搐期間，人會出現無(wu)法控制的快速且有節奏(zou)的顫抖，肌肉反(fan)復(fu)收(shou)縮和放松。癲癇發作有許多(duo)不(bu)同類型(xing)。有些癥狀(zhuang)輕微(wei)，沒有搖(yao)晃。癲癇發作(zuo)是由主要起(qi)源于(yu)皮(pi)質的異常腦電(dian)活動引起(qi)的。癲(dian)癇最嚴重的(de)方面之(zhi)一是癲(dian)癇發作看似不可預(yu)測的(de)性質。如果癲癇發作(zuo)無法控(kong)制，患者在家庭(ting)、社會(hui)、教育和職(zhi)業活動。顳葉癲(dian)癇(xian)(xian) (TLE) 是成人局灶性癲(dian)癇(xian)(xian)最常見的(de)形式，占癲(dian)癇(xian)(xian)患者的(de) 60%。

通(tong)常，腦電活動是不同步的。在癲(dian)癇發(fa)作時，由(you)于(yu)大(da)腦內部的(de)問題，一組神(shen)經元開始以異常、過度和(he)同步的(de)方式放電。這(zhe)導致稱為陣發性去(qu)極化(hua)轉(zhuan)變的去(qu)極化(hua)波。四十一個(ge)(ge)離子通(tong)道(dao)基因和超過 1,600 個(ge)(ge)離子通(tong)道(dao)突變與癲癇(xian)發(fa)作的(de)發(fa)生有關。這(zhe)些離(li)子通道突變往往會賦予神(shen)經元去極化的靜息狀態，從(cong)而導致病理(li)性(xing)過度興奮(fen)。在癲癇(xian)神(shen)(shen)經元(yuan)過度興奮中同樣重要的是抑制(zhi)(zhi)性(xing) GABA 能神(shen)(shen)經元(yuan)活性(xing)的降低，這(zhe)種效應稱為去(qu)抑制(zhi)(zhi)。去抑制可能是由于抑制性神(shen)經元丟失、神(shen)經元損傷區(qu)域(yu)中抑制性神(shen)經元的(de)軸突萌(meng)芽失調引(yin)起(qi)的(de)，

對于70%的癲癇(xian)患者(zhe)來說，藥(yao)物可以控制癲癇(xian)發作。然而，它們無(wu)法(fa)治愈癲癇，大多數(shu)人需要繼續(xu)服用藥(yao)物。如果藥物治療(liao)無效，醫生可能會建議手術或迷走神經刺激(ji)。關于癲癇的病因、治療和潛在(zai)治愈方法的數十種其他(ta)研(yan)究正(zheng)在(zai)進行(xing)中。

研究人員研究顳(nie)葉(xie)癲癇(xian)(xian)發作(zuo)（最(zui)常(chang)見的癲癇(xian)(xian)類型），發現了一種可以減(jian)少(shao)海馬體(ti)癲癇(xian)(xian)發作(zuo)的化合物，海馬體(ti)是(shi)許多此類癲癇(xian)(xian)發作(zuo)的大腦區(qu)域。這種名為 TC-2153 的(de)化(hua)合物可以減輕小鼠癲(dian)癇(xian)發作(zuo)的(de)嚴重(zhong)程度。

新的證據表明 紋狀體富含蛋(dan)白酪氨酸磷酸酶(mei) (STEP)可能是癲癇治療的分子靶點。在(zai)脆性(xing) X 綜合(he)征 (FXS) 小鼠模型(xing)中，STEP 基因 PTPN5 的(de)缺失會導(dao)致對毛果(guo)蕓香(xiang)堿(jian)誘導(dao)的(de)癲(dian)癇發作的(de)抵抗，并減少聽(ting)源性(xing)癲(dian)癇發作。癲(dian)癇(xian)發作傾向(xiang)的降低(di)令(ling)人費解，因(yin)為(wei) STEP 的喪(sang)失預計會(hui)通過(guo)增強(qiang)興奮(fen)性突觸強(qiang)度來增加癲(dian)癇(xian)發作的易感性。STEP 的基因缺失可能會對(dui)其(qi)他相關(guan)基因和/或通路(lu)產生補(bu)償作(zuo)用(yong)，從而使描述 STEP 在癲(dian)癇易感(gan)性(xing)中的作(zuo)用(yong)變得(de)復雜(za)。因(yin)此，來自伊利諾伊大學厄巴納-香(xiang)檳(bin)分校的(de)研究人(ren)員測(ce)試(shi)了 STEP 的(de)急(ji)性藥理抑制會增加癲癇發(fa)作傾向的(de)假設。該研究結果發表在《癲癇》雜志上。

TC-2153 (8-(三(san)氟(fu)甲基)-1,2,3,4,5-苯(ben)并(bing)五硫平-6-胺鹽(yan)酸鹽(yan))是一種(zhong)選擇性STEP抑制劑，可(ke)(ke)與STEP46和(he)STEP61中特征催化結構域附(fu)近的(de)半(ban)胱(guang)氨酸殘基形(xing)成可(ke)(ke)逆共價鍵。過去的(de)研究表明，盡管半數最(zui)大抑制濃(nong)度 (IC50) (24.6 nM) 較低，但需要較高濃(nong)度的(de) TC-2153 來增加原代皮質神經元培養物中 STEP61 底(di)物的(de) Tyr 磷酸化 (1–10 μM)，并且體(ti)內皮質（10 mg/kg）并逆轉(zhuan)阿爾茨海默病(bing)（AD）3xTg-AD小(xiao)鼠(shu)模型中的(de)認知(zhi)缺陷，在(zai)該模型中，這些小(xiao)鼠(shu)表現出海馬過度活躍和自發(fa)性癲癇發(fa)作。

“我們發現 TC-2153 通過降低海馬神經元的活動最終降低小鼠癲癇發作的嚴重程度，"伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校博士研究生 Jennifer Walters 說，她與伊利諾伊大學分子和綜合生理學教授 Hee 一起領導了這項研究。鄭重. 在(zai)這項研究中，我們發現 TC-2153 會抑制(zhi) C57BL/6J 雄性和(he)雌性小鼠(shu)的海馬(ma)活(huo)動并發揮抗驚厥活(huo)性，以(yi)對抗單(dan)次全身注射紅藻氨酸 (KA)，從而誘導海馬(ma)產生癲癇持續狀態 (SE)。此外(wai)，TC-2153 降(jiang)低海(hai)馬神經元的動作電(dian)位 (AP) 放(fang)電(dian)率、電(dian)壓(ya)驟降(jiang)和超極化誘導(dao)電(dian)流 (Ih)，

在(zai)雄性和雌(ci)性小(xiao)鼠中，TC-2153 治療均降(jiang)低了(le)海馬的(de)興奮性和 KA 誘發的(de)癲癇發作(zuo)的(de)嚴重程度(du)，癲癇發作(zuo)主要來自海馬（KA 亞型(xing)谷氨酸受體高度(du)表(biao)達），特別(bie)是與其(qi)他大腦(nao)區域(yu)相比，在(zai) CA3 區域(yu)，包括杏仁核、紋(wen)狀(zhuang)體和皮質(zhi)。因此，TC-2153 的(de)大(da)(da)部分抗癲癇作(zuo)用可能是由(you)海馬中的(de) STEP61 抑(yi)制(zhi)介導(dao)的(de)，盡(jin)管(guan)研究人(ren)員不能排(pai)除在其他大(da)(da)腦區域抑(yi)制(zhi) STEP46 和 STEP61 的(de)可能貢獻。

研(yan)究(jiu)人員還建議，未來(lai)的研(yan)究(jiu)應評估 TC-2153 在兩性中的吸收(shou)、分布、代謝(xie)和排泄特性，并使用(yong)性腺切(qie)除(chu)術與激素替代療法相結合，以確認 TC-2153 是否通(tong)過(guo)改變藥物(wu)代謝(xie)動力學來(lai)降低 KA 誘導的癲癇發作(zuo)嚴(yan)重程度(du)。 TC-2153 或抑制(zhi)雌激素或睪酮的促驚厥作(zuo)用(yong)，和/或增(zeng)強黃體酮的抗驚厥作(zuo)用(yong)。使(shi)用無效或因性別而異的(de)抗癲癇藥物存在(zai)臨床挑戰(zhan)，迫切需要新的(de)治療靶點。

更(geng)多關于 TC-2153

8-(三氟甲基)-1,2,3,4,5-苯并五(wu)硫雜(za)平-6-胺鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)（稱為 TC-2153）與(yu) STEP 中(zhong)的(de)催化半胱氨酸(suan)形成可逆共價鍵(jian)。該化合物首先在新(xin)西伯利亞有機化學研究所(suo)（俄羅(luo)斯新(xin)西伯利亞）合成，并由(you) Kulikov 及其同事設計為抗(kang)抑郁(yu)藥。據報道，TC-2153 的(de)短暫治(zhi)療(liao)可(ke)有效逆(ni)轉阿爾茨海(hai)默病(bing)(bing)轉基(ji)因小鼠(shu)模型（3xTg-AD 小鼠(shu)）的(de)認知(zhi)和(he)記憶缺陷，但不會影(ying)響這些(xie)動物的(de) Aβ 和(he) tau 腦病(bing)(bing)理(li)學。這些結果表明 STEP 是(shi)阿爾茨(ci)海默病藥物發現的潛在(zai)目標。TC-2153 可以作為潛在的(de)硫化(hua)氫供體，從而顯(xian)著(zhu)影響氧化(hua)還原穩態。