染色體(ti)異(yi)常(chang)致3q29微(wei)(wei)缺失(shi)綜合征是(shi)(shi)一種罕見的遺(yi)傳性疾(ji)病，它是(shi)(shi)由(you)于染色體(ti)3q29區域微(wei)(wei)缺失(shi)所致。這(zhe)種疾(ji)病的主要特征是(shi)(shi)智(zhi)力發(fa)育(yu)遲緩、語言發(fa)育(yu)障礙(ai)、面部異(yi)常(chang)、行為問題和神(shen)經(jing)發(fa)育(yu)異(yi)常(chang)，其發(fa)病率大約為1/30,000。

羅格(ge)斯(si)大(da)學(Rutgers)和(he)埃默里大(da)學(Emory University)的(de)研究(jiu)人員通過研究(jiu)3q29缺(que)失(shi)(shi)綜合(he)征(3q29 deletion syndrome)獲得了關于(yu)精神(shen)分(fen)(fen)裂(lie)癥(SCZ)如(ru)何發展的(de)新(xin)見(jian)解，3q29缺(que)失(shi)(shi)綜合(he)征是目前已(yi)知的(de)最厲害的(de)精神(shen)分(fen)(fen)裂(lie)癥遺傳風險因(yin)素。研究(jiu)小組分(fen)(fen)析了3q29缺(que)失(shi)(shi)基(ji)因(yin)在小鼠模型和(he)人腦類器官中的(de)重(zhong)疊模式(shi)。他(ta)們的(de)研究(jiu)結果表(biao)明，這兩個系統都表(biao)現出(chu)線粒(li)體功(gong)能受(shou)損(sun)，這可(ke)能導(dao)致大(da)腦能量不足，并(bing)導(dao)致精神(shen)癥狀(zhuang)和(he)紊亂。

細胞生物學副教授珍(zhen)妮(ni)弗·穆(mu)勒博(bo)士說:“我們的(de)(de)(de)(de)數據(ju)有力地支持了(le)線(xian)粒(li)體(ti)失調(diao)是(shi)精神分裂癥發展的(de)(de)(de)(de)一個(ge)因(yin)素(su)的(de)(de)(de)(de)假設。"她是(shi)該(gai)團(tuan)隊(dui)研(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)(de)資深(shen)作(zuo)者之(zhi)一，該(gai)研(yan)究(jiu)發表在《科學進(jin)展》上。“線(xian)粒(li)體(ti)動(dong)力學和神經元(yuan)成熟之(zhi)間(jian)的(de)(de)(de)(de)相(xiang)互作(zuo)用是(shi)一個(ge)需要進(jin)一步詳(xiang)細和嚴格研(yan)究(jiu)的(de)(de)(de)(de)重要領域。"Mulle和他的(de)(de)(de)(de)同(tong)事在一篇題為“Cross-species analysis identifies mitochondrial dysregulation as a functional consequence of the schizophrenia-associated 3q29 deletion"的(de)(de)(de)(de)論(lun)文中(zhong)報告了(le)他們的(de)(de)(de)(de)發現，他們得出結論(lun)，“這些(xie)(xie)數據(ju)強烈暗示(shi)線(xian)粒(li)體(ti)是(shi)受(shou)3q29Del影響的(de)(de)(de)(de)細胞器……這些(xie)(xie)發現應該(gai)激發進(jin)一步的(de)(de)(de)(de)工作(zuo)來確定(ding)這些(xie)(xie)3q29Del后遺癥的(de)(de)(de)(de)機制及(ji)其與各(ge)種臨床(chuang)表型的(de)(de)(de)(de)相(xiang)關性。"

作者表示，大約每3萬(wan)人中(zhong)就有一人天生攜帶3q29缺(que)失(shi)(3q29Del)。拷貝數變異(yi)(CNV)包含22個(ge)蛋白質編碼基(ji)(ji)因(yin)(yin)，位于3號染色體的(de)(de)(de)一端(duan)。除(chu)了增加患精(jing)(jing)神(shen)分裂癥(zheng)的(de)(de)(de)風(feng)(feng)(feng)險外(wai)，3q29缺(que)失(shi)還(huan)可能導致智(zhi)力(li)殘(can)疾、自閉(bi)癥(zheng)譜系(xi)障(zhang)礙和先天性(xing)心臟缺(que)陷。3q29缺(que)失(shi)對(dui)精(jing)(jing)神(shen)分裂癥(zheng)風(feng)(feng)(feng)險的(de)(de)(de)影響比任(ren)何(he)已知的(de)(de)(de)基(ji)(ji)因(yin)(yin)變異(yi)都要(yao)大，但缺(que)失(shi)中(zhong)單個(ge)基(ji)(ji)因(yin)(yin)的(de)(de)(de)作用(yong)仍在研(yan)究中(zhong)。作者進一步(bu)解釋說:“染色體3q29 (3q29Del)上的(de)(de)(de)1.6兆堿基(ji)(ji)缺(que)失(shi)是鑒(jian)定出的(de)(de)(de)精(jing)(jing)神(shen)分裂癥(zheng)的(de)(de)(de)最厲(li)害遺傳風(feng)(feng)(feng)險因(yin)(yin)素……這(zhe)組基(ji)(ji)因(yin)(yin)的(de)(de)(de)半合子(zi)缺(que)失(shi)與SCZ風(feng)(feng)(feng)險增加至少(shao)40倍相關;這(zhe)種缺(que)失(shi)也增加了其他神(shen)經發育(yu)和精(jing)(jing)神(shen)疾病的(de)(de)(de)風(feng)(feng)(feng)險，包括智(zhi)力(li)殘(can)疾、自閉(bi)癥(zheng)譜系(xi)障(zhang)礙和注意力(li)缺(que)陷/多動(dong)障(zhang)礙。"

Mulle是羅格斯大學高級生物技術和(he)(he)醫學中心的成員，他(ta)(ta)和(he)(he)同(tong)事(shi)們在2010年第(di)一次發(fa)現3q29缺(que)失是精神分裂癥(zheng)的一個風險因素。在他(ta)(ta)們最新報道(dao)的研(yan)究中，研(yan)究小組在早期發(fa)育階段的人(ren)(ren)類(lei)類(lei)器官和(he)(he)小鼠(shu)模型中進(jin)行(xing)了單細胞mRNA測(ce)(ce)序(scRNA-seq)，以確定轉(zhuan)錄組的變化。研(yan)究人(ren)(ren)員指(zhi)出:“我(wo)們對發(fa)育早期(2個月)和(he)(he)晚期(12個月)的等基因人(ren)(ren)類(lei)皮質類(lei)器官以及圍產期(出生后第(di)7天)的小鼠(shu)同(tong)皮質進(jin)行(xing)了單細胞mRNA測(ce)(ce)序(scRNA-seq)。"“我(wo)們設(she)計了一種策略，系統(tong)地識別全球和(he)(he)特定神經細胞類(lei)型中的轉(zhuan)錄組效應，以識別用于功(gong)能分析(xi)的分子(zi)表型。"

系統通路分析表明，3q29遺(yi)傳變異與線(xian)粒體功能(neng)和能(neng)量代謝失調(diao)有關。他們(men)指出:“……測試揭(jie)示了線(xian)粒體蛋白表達和細胞(bao)水(shui)平功能(neng)的變化，這在多種細胞(bao)類型(包括研究參與者衍生的細胞(bao)系)中一(yi)致觀察到。"

各種與(yu)精神分裂癥相(xiang)關的(de)染色體(ti)缺失損害線粒體(ti)的(de)發(fa)現(xian)與(yu)該領域(yu)的(de)預期背道而(er)馳，該領域(yu)認為這種突(tu)變應該改變連接神經元的(de)突(tu)觸(chu)中的(de)蛋白質。然而(er)，線粒體(ti)對于(yu)能量的(de)突(tu)觸(chu)的(de)功能至關重要，所以這些模型可能并不沖突(tu)。

這些發(fa)現(xian)也與(yu)(yu)精神(shen)分裂癥(zheng)的(de)另一個遺傳風險因素——22q11缺失綜(zong)合征(或稱DiGeorge綜(zong)合征)的(de)研究相一致(zhi)，后者(zhe)也被發(fa)現(xian)與(yu)(yu)線(xian)(xian)粒(li)體功能(neng)紊亂有(you)關。研究小組指出:“線(xian)(xian)粒(li)體先前(qian)與(yu)(yu)神(shen)經發(fa)育性CNV疾病和(he)特發(fa)性精神(shen)分裂癥(zheng)的(de)病理生(sheng)理學有(you)關。"“一種可能(neng)與(yu)(yu)人類(lei)攜帶者(zhe)3q29Del表型最(zui)相似的(de)CNV疾病22q11.2Del含有(you)至(zhi)少(shao)8個編碼線(xian)(xian)粒(li)體連接蛋白的(de)基因，其中一些也在突觸(chu)上富集。"

同樣令人驚(jing)訝的(de)(de)(de)是，3q29細胞的(de)(de)(de)線(xian)粒體(ti)功(gong)能低下，因為缺失的(de)(de)(de)22個基因中只有(you)一個似乎編碼了(le)線(xian)粒體(ti)中的(de)(de)(de)蛋(dan)(dan)白質(zhi)。研究人員承認:“與(yu)22q11.2不(bu)同，它編碼了(le)線(xian)粒體(ti)內的(de)(de)(de)幾種蛋(dan)(dan)白質(zhi)，與(yu)3q29基因的(de)(de)(de)機制聯系尚不(bu)清楚。"然而，他們認為，該(gai)基因或間隔內的(de)(de)(de)其他基因可能會調節線(xian)粒體(ti)蛋(dan)(dan)白質(zhi)的(de)(de)(de)產生或輸(shu)入。

“對于與精神(shen)(shen)分裂(lie)癥(zheng)(zheng)相(xiang)關(guan)的(de)遺傳變異，我們想(xiang)要(yao)了解細胞水平(ping)上的(de)主要(yao)病理，"埃默里大學醫學院細胞生(sheng)物學助(zhu)理教授、該研究的(de)共同主要(yao)作者瑞安·珀塞爾博士說。“這給(gei)了我們一個立足點，可能有助(zhu)于突破精神(shen)(shen)分裂(lie)癥(zheng)(zheng)的(de)多基因復雜性，更好地(di)理解神(shen)(shen)經(jing)生(sheng)物學。"

線粒(li)體存在于每個細胞中(zhong)(zhong)，從糖或脂肪中(zhong)(zhong)產生能量。有(you)時這個過程是(shi)有(you)氧(yang)的(de)(de)(從吸入的(de)(de)空(kong)氣(qi)(qi)中(zhong)(zhong)獲(huo)得額外(wai)的(de)(de)氧(yang)氣(qi)(qi))，有(you)時是(shi)厭氧(yang)的(de)(de)(沒有(you)氧(yang)氣(qi)(qi))。

由(you)于線(xian)粒(li)體功能(neng)(neng)的(de)改變，3q29細(xi)(xi)胞缺乏代謝靈(ling)活性，這(zhe)(zhe)意(yi)味著它們的(de)線(xian)粒(li)體難(nan)以適應(ying)能(neng)(neng)量來源的(de)變化(hua)。這(zhe)(zhe)可能(neng)(neng)會干擾神經元的(de)發育，因為成熟的(de)神經元在分(fen)化(hua)時需要轉向依(yi)賴有氧能(neng)(neng)量的(de)產生(sheng)。“通過對小(xiao)鼠大腦中氧化(hua)磷酸化(hua)蛋白復合物表達的(de)分(fen)析和對工(gong)程細(xi)(xi)胞系(xi)中線(xian)粒(li)體功能(neng)(neng)的(de)分(fen)析，分(fen)子(zi)特征得到(dao)了(le)(le)支持，這(zhe)(zhe)些特征揭示(shi)了(le)(le)代謝靈(ling)活性的(de)缺乏和3q29基因PAK2的(de)貢獻。"

新(xin)發布的(de)研究結果(guo)可能說明3q29缺失(shi)如何影(ying)響整個身體(ti)，而不僅僅是(shi)大腦(nao)。對線(xian)粒體(ti)的(de)影(ying)響可以在腎細(xi)胞和腦(nao)細(xi)胞中看到。患有3q29缺失(shi)綜合征(zheng)的(de)個體(ti)也傾向于體(ti)型(xing)較小，可能是(shi)因為脂肪代謝(xie)改變。“最終，我們想(xiang)要了解像這樣的(de)細(xi)胞變化與特(te)定的(de)臨(lin)床結果(guo)有關，這可能有助于設計更(geng)有效的(de)治療策(ce)略，"Purcell說。

作者進(jin)一步得(de)出結論:“在線(xian)粒體表型與其他(ta)風(feng)險等位基因(如22q11.2缺(que)失)相關的(de)新報道的(de)背景(jing)下，這些結果表明線(xian)粒體可能(neng)是離散神經發育變(bian)異(yi)下游(you)的(de)趨(qu)同生物(wu)學位點。"