A. 相變溫度

相變(bian)溫度定義為誘導脂質物理(li)狀態從有(you)序凝(ning)膠(jiao)相轉變(bian)為無序液晶相（其中烴鏈隨機取(qu)向）所需的(de)溫度和液體(ti)。¹有幾個因素直接影響相變溫度(du)，包括烴長度(du)、不飽和(he)度(du)、電荷和(he)頭(tou)基種類。

在(zai)開發新產(chan)品、程序或方法(fa)時，控制脂質(zhi)的轉變溫(wen)度可能很有用。選擇脂(zhi)質囊泡始(shi)終處于凝(ning)膠相的高(gao)轉變脂(zhi)質將提供無(wu)泄漏的包裝系統。或(huo)者，當脂質經過其相變溫度并且囊泡變得(de)滲漏(lou)時，具有在系統(tong)的起始溫度和結束(shu)溫度之間的轉(zhuan)變溫度的脂質將提供釋放(fang)包(bao)裝材料的手段。此外(wai)，人們還(huan)應(ying)該考慮脂質(zhi)的(de)轉變溫(wen)度如(ru)何影(ying)響加工步驟。當需要(yao)過濾(lv)時使用高過渡脂質(zhi)可能會帶(dai)來一些技術(shu)問(wen)題。

B、穩(wen)定性(xing)

含有脂(zhi)質的(de)藥(yao)品的(de)長期穩定性(xing)或保(bao)質期可能會受到制劑中使用(yong)的(de)脂(zhi)質種類的(de)顯著影響(xiang)。一般來說，化(hua)合物越不(bu)飽和，產品越容(rong)易被氧化(hua)，因此(ci)產品的保(bao)質(zhi)期越短。來自生物(wu)來源（例如雞(ji)蛋(dan)、牛(niu)或大豆）的(de)脂(zhi)質通(tong)常(chang)含(han)有顯著水平的(de)多不飽和脂(zhi)肪酸，因此本質上不如其合成(cheng)對應物(wu)穩定。雖然飽(bao)和脂質在氧化方面具有最大的穩(wen)定性，但它們也具有更高的轉變溫(wen)度，因此在配制(zhi)中存在其他困難。如果需要不飽(bao)和(he)度，則保持不飽(bao)和(he)度盡可(ke)能低。在大多(duo)數情(qing)況下，含(han)有油酸（18:1，cisD9）的化(hua)合(he)(he)物足以滿足不飽和(he)度(du)的需要，并且由于它們是(shi)單(dan)不飽和(he)的，因此含(han)油酰基的產品比多(duo)不飽和(he)化(hua)合(he)(he)物穩定(ding)得多(duo)。

水(shui)解(jie)降解(jie)導致的(de)穩定性問(wen)題是脂(zhi)質產品的(de)普遍問(wen)題。藥品的(de)水性(xing)制(zhi)劑(ji)往往不太穩定，因為過量(liang)或大量(liang)水的(de)存在會導致(zhi) 3n 脂(zhi)質制(zhi)劑(ji)快(kuai)速水解降解。^3,4,5這種水解取決于(yu)多(duo)種因素，包括 pH、³溫(wen)度、^3,5緩(huan)沖(chong)劑種類、⁵離(li)子強度(du)、酰基鏈長度(du)和頭基、⁴以(yi)及(ji)聚(ju)集(ji)狀態。⁴有關(guan)這些(xie)因(yin)素的討論(lun)摘要可在其他地(di)方(fang)找到。⁶其他人已經(jing)表明，這種水(shui)解的(de)原因可能是由于(yu)水(shui)滲透到膜中(zhong)。Simon 和 McIntosh ⁷報告(gao)了通過 X 射(she)線衍射(she)和比(bi)電容測量確定的 PE 和 PE:膽固醇膜中的水滲透深(shen)度。在PE膜(mo)中，水滲透(tou)至較深(shen)的羰(tang)基附近，而在含有膽固醇的PE膜(mo)中，水僅滲透(tou)至甘油主鏈。這表明膽固(gu)醇可以在穩(wen)定(ding)脂質膜水解方面發(fa)揮作用(yong)。

穩定膜多年來一直(zhi)是研究的主題。這項研究的(de)大部分目的(de)是穩定干粉形式的(de)完整脂質體，以便它們(men)在重構時保留其捕獲的(de)內(nei)部內(nei)容物。最近，已(yi)經(jing)使用(yong)碳(tan)水化合物來穩(wen)定(ding)脂(zhi)質制劑。^8,9碳水化合物(wu)對脂膜具有穩定作用(yong)的可能原因(yin)是碳水化合物(wu)可以插入膜/水界面(mian)附近的頭(tou)基區(qu)域并(bing)置(zhi)換該區(qu)域的水。在干脂(zhi)質(zhi)制劑中，這將有(you)助于維持(chi)“水(shui)合"脂(zhi)質(zhi)膜并(bing)保持(chi)脂(zhi)質(zhi)體結構完整。如果這是(shi)真的，那么按(an)理說，在水(shui)環(huan)境中，碳(tan)水(shui)化合物仍然可以進(jin)入該(gai)區(qu)域并取代(dai)水(shui)。這(zhe)往往會穩定膜以使其(qi)免(mian)受(shou)本體水相的(de)水解(jie)。

C、充電

許多生物膜的(de)表面帶有凈負電荷。電荷通(tong)常是由膜中(zhong)存在的陰離子磷(lin)脂物(wu)質賦予的。主要的(de)天然陰離子磷(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)是磷(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)酰(xian)絲氨(an)酸、磷(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)酰(xian)肌醇、磷(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)酸和心磷(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)。一些細菌系(xi)統還含(han)有磷脂酰甘(gan)油。電荷可以為膜提供特殊功能(neng)。凝血(xue)級聯的幾個步驟需要脂質膜。血小板表面蛋白(bai)質聚集(ji)體的組(zu)裝需要帶負電的表面。對于凝血酶(mei)原向(xiang)凝血酶(mei)的轉(zhuan)化，不(bu)僅需要(yao)負表面(mian)，而(er)且要(yao)求(qiu)有些特(te)定，僅限于磷(lin)脂酰絲氨(an)酸（PS）和磷(lin)脂酸（PA）。¹⁰凝血蛋(dan)白與(yu)含有(you)磷(lin)脂(zhi)(zhi)酰甘(gan)油和磷(lin)脂(zhi)(zhi)酰肌醇的帶負電表(biao)面緊密結合(he)，就像與(yu) PS 或 PA 膜一樣緊密結合(he)，但其活性僅(jin)為 PS 或 PA 膜的一小部(bu)分。因此(ci)，在一些系統中(zhong)，不僅必(bi)須滿足電(dian)荷要求(qiu)，還必(bi)須滿足特定(ding)物種的系統特異性。

D. 脂質混合(he)物(wu)

在(zai)許多情(qing)況下，單一(yi)脂質種類不能產生特(te)定系統所需的確(que)切物理特(te)性，或(huo)者(zhe)不能充分模(mo)仿其打算替代或(huo)復制的自(zi)然系統。對于這些問題，考慮由兩種(zhong)或多種(zhong)單獨的(de)脂(zhi)質種(zhong)類(lei)組成的(de)復(fu)雜脂(zhi)質混合(he)物(wu)(wu)，該(gai)組合(he)物(wu)(wu)旨在產生或再現特定的(de)電(dian)荷比、不飽(bao)和(he)比、相變溫度或生物(wu)(wu)功能(neng)。為(wei)了再(zai)現(xian)天(tian)然腦組(zu)織(zhi)提取物(wu)的(de)功能，合(he)成脂質（二油酰酰基組(zu)合(he)物(wu)）的(de)比例為(wei) 5:3:2（重量%）、PE:PS:PC 的(de)混合(he)物(wu)已被(bei)發現(xian)是(shi)令(ling)人滿意(yi)的(de)。¹¹這代表了(le)大多數腦(nao)組(zu)織的一(yi)般(ban)磷脂(zhi)組(zu)成(cheng)。此外，許多(duo)過去含有粗腦提取(qu)物(wu)的市售凝(ning)血試劑正在被合成脂(zhi)質混合物(wu)取(qu)代。該(gai)替(ti)代系統的優點(dian)是由于生(sheng)物提取物中不(bu)含多不(bu)飽和脂肪酸(suan)而提高了穩定(ding)性，以及合成混合物的可重復性。混合多種(zhong)脂(zhi)質(zhi)種(zhong)類(lei)在樣品(pin)制備中(zhong)不需要太(tai)多額外(wai)的工作。如果脂質混合物(wu)的數量足夠，脂質供應(ying)商很多時候會根據用(yong)戶的規格進行預(yu)混合并提供即用(yong)型產品。

E、膽固醇

膽固醇是生物系(xi)統中廣泛(fan)存在的一種膜成(cheng)分(fen)，具有調節膜流動性、彈性和滲透性的特(te)別(bie)目的。膽(dan)固醇在模型膜中的(de)作用大(da)致相同。不(bu)幸(xing)的(de)是，膽固醇在用(yong)于(yu)人類(lei)藥物時會出現某些問題。適(shi)合臨(lin)床應用的高純度來源尚未(wei)廣泛(fan)獲(huo)得。大多數市售膽(dan)固醇均來自(zi)雞蛋或(huo)羊毛脂（源(yuan)自(zi)羊）。由(you)于潛在的病毒污染(ran)，這些動物(wu)來源可(ke)能不適(shi)合人類藥物(wu)。此外，膽(dan)固醇很容易被氧化，從(cong)而給基于(yu)脂質的藥物產品帶來(lai)穩定(ding)性問題。¹²其中一些氧化副(fu)產物(wu)在生物(wu)系(xi)統中往往具有(you)相當大的毒性。在濃縮物中(zhong)發(fa)現氧(yang)化產(chan)物25-羥(qian)(qian)基(ji)膽(dan)固醇(chun)、7-酮膽(dan)固醇(chun)、7a-和7b-羥(qian)(qian)基(ji)膽(dan)固醇(chun)、膽(dan)甾烷-3b,5a,6b-三(san)醇(chun)以及5-和7-氫(qing)過(guo)氧(yang)化物，具有引起主動脈(mo)平滑肌(ji)收縮的(de)活性(xing)。肌(ji)肉細(xi)胞死亡。¹³這表明(ming)，由于可能存在(zai)大量氧化(hua)甾醇，涉及用在(zai)不利(li)條件下（室溫、暴(bao)露在(zai)空氣中(zhong)）儲存的(de)含(han)有膽固(gu)醇的(de)飲食喂養實驗動物(wu)的(de)動脈粥樣硬化(hua)研究結果可能不明(ming)確。

F. 來源

磷脂有(you)兩種基本來源：合成的和組織來源的。組織來(lai)源(yuan)的(de)脂質通常(chang)是雞(ji)蛋來(lai)源(yuan)的(de)或牛來(lai)源(yuan)的(de)。對于臨床應(ying)用，由于穩定(ding)性(xing)問(wen)題(ti)以及病毒或(huo)蛋白質污染的(de)可(ke)能性(xing)，這些來源都(dou)不(bu)適合。美國食品和藥物管理局發(fa)出一封信，限制用(yong)于(yu)分離藥品的牛(niu)組(zu)織來源(yuan)，僅限于(yu)經(jing)認(ren)證不含牛(niu)海綿狀(zhuang)腦病 (BSE) 的國家和動物。美國的牛未經過無瘋牛病認證，不能(neng)用于分離藥品。目前雞蛋來源不(bu)受(shou)限制(zhi)，但(dan)藥(yao)品(pin)可能需要額外的病毒污染檢測。無論監管問(wen)題如何，動物源性產品并不比(bi)合成(cheng)脂(zhi)質具有任(ren)何優勢。由于多(duo)不飽和脂肪酸，它們(men)本質上不太(tai)穩(wen)定(ding)，并且在大(da)多(duo)數情況下(xia)，合成對(dui)應(ying)物的(de)成本與組織衍(yan)生產品相同或更低。

不同來源(yuan)的(de)合成脂質也不一定相同。合成脂質可由植物(wu)(wu)或動物(wu)(wu)來源(yuan)的甘(gan)油(you)或甘(gan)油(you)-3-磷(lin)酸膽堿 (GPC) 制備。后者(zhe)有(you)時被稱為半(ban)合成脂質，因為分子(zi)的一部(bu)分源(yuan)(yuan)自(zi)天(tian)然來源(yuan)(yuan)。衍生自甘油的脂質需要合成(cheng)制備(bei)手性中心(xin)，這可能導致(zhi)最終產品中存在立體(ti)化學(xue)雜(za)質。使用從動物(wu)來源(yuan)獲得的 GPC 制備的脂質可能會遭受與上述相同的病毒和蛋白(bai)質污染(ran)問(wen)題。GPC 的典(dian)型(xing)植物來源是大豆卵(luan)磷脂。