在正常細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)中,細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)周(zhou)(zhou)期(qi)的每個階段(duan)都(dou)受到嚴格調(diao)控。在腫瘤細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)中,許多影響細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)周(zhou)(zhou)期(qi)進(jin)程的基因(yin)/蛋(dan)白發生突變或過(guo)表達 —— 它們成為了(le)癌基因(yin)。這些基因(yin)/蛋(dan)白注定了(le)正常細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)與(yu)腫瘤細(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)的 「 向左走(zou),向右走(zou) 」。
參與(yu)細胞周期(qi)調控的蛋(dan)白/分子(zi),特別是 DNA 復制和 DNA 損傷修復,也(ye)因此一直(zhi)受到腫瘤研究人員(yuan)的極(ji)大關注。
細胞周期調控檢查點主要包括 G1/S、intra-S 和 G2/M 期。一個細胞只有在存在刺激信號且沒有 DNA 損傷的情況下才能通過這些檢查點。細胞周期檢查點由腫瘤抑制因子和細胞周期蛋白依賴性激酶(cdks)控制。Cdks 與其調控亞單位(細胞周期蛋白)協同作用,通過四個階段控制細胞周期進程:G1、S、G2 和(he)有絲(si)分(fen)裂(M)。Cdks 為組成(cheng)性表達(da),由幾種激(ji)酶和(he)磷(lin)酸酶調節,包括(kuo) Wee1 激(ji)酶和(he) Cdc25 磷(lin)酸酶。
在(zai)細胞周(zhou)期的(de)(de)特(te)定點,DNA 損傷被(bei)檢測和修復。該過程由 DNA 損傷感應(ying)子 ATM 和 ATR 激(ji)酶(mei)啟動。檢查(cha)(cha)點激(ji)酶(mei) Chk1 和 Chk2 啟動信號(hao)級(ji)聯(lian)反應(ying),激(ji)活(huo) G1 和 G2 中的(de)(de) DNA 損傷檢查(cha)(cha)點。紡錘體(ti)組裝檢查(cha)(cha)點(SAC)可延遲有(you)(you)絲分裂后(hou)期,直至所有(you)(you)染色體(ti)在(zai)紡錘體(ti)上正(zheng)確對(dui)齊,防止出現非整(zheng)倍體(ti)。包括極光激(ji)酶(mei) B(Aur B)、PLK1 和 Mps1 在(zai)內的(de)(de)激(ji)酶(mei)與細胞周(zhou)期中的(de)(de)不同控制點有(you)(you)關。
DNA 復制(zhi)(zhi)分 5 個階段,發(fa)生在(zai) S 期:起始、解(jie)旋(xuan)、引(yin)物合(he)成(cheng)、延伸(shen)和終止。解(jie)旋(xuan)酶可 「 解(jie)開(kai) 」DNA 雙螺(luo)旋(xuan),端粒酶可減少(shao)由此產生的(de)扭轉張(zhang)力,之后暴(bao)露單鏈(lian)(lian) DNA,啟(qi)動復制(zhi)(zhi)叉。DNA 的(de)前導(dao)鏈(lian)(lian)由 Polε 合(he)成(cheng),滯后鏈(lian)(lian)由 Polδ 合(he)成(cheng)。PCNA 是(shi) DNA 聚(ju)合(he)酶 δ 和 ε 的(de)輔因子(zi),作為(wei) DNA 鉗(qian)發(fa)揮作用,在(zai) DNA 合(he)成(cheng)和修復中都很重要。在(zai)終止階段結束(shu)時,DNA 連接酶形(xing)成(cheng)磷(lin)酸(suan)二(er)酯鍵,將 DNA 鏈(lian)(lian)連接在(zai)一(yi)起,形(xing)成(cheng)新(xin)的(de)雙鏈(lian)(lian) DNA。
在靶向(xiang)腫瘤細胞(bao)的(de)藥物開發中,可通過靶向(xiang)關(guan)鍵的(de) DNA 復制檢查點和(he)復制機制,以及耗盡(jin)核苷(gan)酸來增強(qiang)復制應激,導致復制叉停止和(he)塌陷,從而導致腫瘤細胞(bao)的(de)有絲分(fen)裂災變和(he)細胞(bao)死(si)亡。